核心观点

    　　百济神州持续推进BTK、PD-1、BCL-2、BTK-CDAC 等管线发展，巩固其全球血液瘤领域影响力、推进实体瘤产品组合、开拓前沿靶点和差异化创新。公司于ASH 2023 展示管线资产最新数据，彰显其在血液肿瘤领域的最新风采。多项研究成果进一步夯实了百悦泽作为潜在同类最佳BTK 抑制剂的优势；在ALPINE试验超过三年的随访中观察到百悦泽优于伊布替尼的持续无进展生存期获益，凸显百悦泽相比其他同类药物具有更优的安全性和有效性特征；Sonrotoclax 和BTK 降解剂BGB-16673 也展示出令人鼓舞的结果。公司药物研发动力强劲，全球化布局较为全面。

    　　事件

    　　近日，公司公布将在2023 年美国血液学会年会（ASH 2023）展示公司覆盖多种血液肿瘤的管线资产最新数据。公司有24 篇摘要被主办方接受，将对其中3 篇进行口头报告。ASH 是全球首屈一指的血液学领域的科学交流盛会，预计将有来自全球100 多个国家的27000 余名血液学家和其他医疗保健专业人士参会。

    　　简评

    　　一、临床最新数据公布，血液瘤领域研发强劲

    　　公司在ASH 20223 年会公布多份摘要。百悦泽：发布共计8 份摘要，凸显百悦泽相比其他同类药物具有更优的安全性和有效性特征。百泽安：发布共计1 份摘要，为治疗R/R 经典霍奇金淋巴瘤患者：一项在西方国家进行的前瞻性多中心Lysa 2 期研究；Sonrotoclax：发布共计3 份摘要，展现临床活性前景；BGB-16673（BTK-CDAC）：首次人体试验数据公布，表现出可耐受的安全性特征，临床缓解显著且持续。

    　　二、百悦泽：ASH 年会公布8 份摘要，安全性及有效性更优

    在ASH 年会上公布的多项报告继续夯实百悦泽作为潜在同类最佳BTK 抑制剂的优势。不仅在ALPINE 试验超过三年的随访中观察到百悦泽优于伊布替尼的持续无进展生存期获益，还公布共计8 份摘要，凸显百悦泽相比其他同类药物具有更优的安全性和有效性特征。

    　　在面向R/R CLL/SLL 患者的全球3 期ALPINE 试验更长时间随访中，百悦泽继续显示相比亿珂（伊布替尼）的持续PFS 获益。在各主要亚组（包括伴17p 缺失/TP53 突变的患者）中，均观察到持久的PFS。此外，总体安全性和耐受性特征与既往ALPINE 分析结果一致，包括使用百悦泽的患者心血管事件发生率始终维持在更低水平。根据接受三年以上治疗的患者的结果，对于R/R CLL/SLL 患者，百悦泽仍是比伊布替尼更有效且耐受性更好的治疗选择。（摘要编号202，口头报告）3 期ASPEN 试验的长期扩展数据表明，可耐受伊布替尼治疗的华氏巨球蛋白血症患者转为使用百悦泽治疗后，总体安全性改善，且缓解程度提升。（摘要编号3043）在一项正在进行的2 期研究中，因阿可替尼不耐受而转为使用百悦泽治疗的B 细胞恶性肿瘤患者也获得良好结果。该数据意味着阿可替尼不耐受患者转为使用百悦泽治疗后，获得了更好的耐受性（不良事件鲜有复发），且缓解程度保持不变或得到提升。（摘要编号3279）

    　　百悦泽后续可关注事件：

    　　（1）2023 年7 月12 日，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理百悦泽的新适应症上市许可申请，即百悦泽联合奥妥珠单抗用于治疗既往至少经过二线治疗后复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。

    　　此前，该适应症已获得FDA 授予的“快速通道”资格和“孤儿药”认定。根据《处方药使用者付费法案》，美国FDA 预计将于2024 年第一季度对该项申请做出决定。

    　　（2）用于治疗R/R FL 成人患者的上市许可申请（MAA）亦已获EMA 受理。

    　　（3）目前，百悦泽已在美国、中国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚、韩国、瑞士等超过65 个国家和地区获批多项适应症，目前正在进一步临床开发，以在全球范围内取得更多上市批准。

    　　三、百泽安：ASH 年会公布1 份摘要，治疗R/R 经典霍奇金淋巴瘤

    百泽安是一款人源化IgG4 抗PD-1 单克隆抗体，设计旨在最大限度地减少与巨噬细胞中的Fcγ受体结合，帮助人体免疫细胞识别并杀伤肿瘤细胞。临床前数据表明，巨噬细胞中的Fcγ受体结合之后会激活抗体依赖细胞介导杀伤T 细胞，从而降低了PD-1 抗体的抗肿瘤活性。

    　　百泽安后续可关注事件：（1）在美国，FDA 正在审评二线治疗ESCC 患者的BLA，今年第二季度已完成此项申请获批前的生产基地现场核查；（2）在英国，英国药品与保健品管理局（MHRA）正在通过“可信赖通道”（Reliance Route）对百泽安针对一线和二线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）以及二线治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）进行审评；（3）在巴西，递交百泽安用于一线和二线NSCLC 以及二线食管癌的上市许可申请，这是百济神州首次在拉丁美洲递交百泽安的上市许可申请；（4）在澳大利亚和新西兰，百泽安针对一线和二线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）以及二线治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的新药上市许可申请已分别获澳大利亚药品管理局（TGA）以及新西兰药品和医疗器械安全管理局（Medsafe）受理，有望后续获批；（5）在韩国，百泽安用于二线治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的新药上市许可申请已获得食品药品安全部（MFDS）受理，目前正在审评中；（6）在瑞士，百泽安针对二线治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的上市许可申请（MAA）已获得瑞士药品监督管理局（Swissmedic）的受理，目前正在审评中；（7）此外，计划后续提交的百泽安新适应症，包括在美国递交针对一线治疗肿瘤表达PD-L1 的晚期或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌、一线治疗不可切除的食管鳞状细胞癌（ESCC）等其他适应症的上市申请；在欧盟递交针对一线胃癌、一线食管癌、一线肝癌等适应症的上市申请；在日本提交一线/二线食管癌的上市申请。

    四、Sonrotoclax：ASH 年会公布3 份摘要，展现临床活性前景

    　　在本次大会的三项1/2 期研究中，百济神州在研BCL-2 抑制剂sonrotoclax 展现出极具前景的临床活性。

    　　在一项正在进行的1/2 期研究中，初治（TN）CLL/SLL 患者接受了sonrotoclax 联合百悦泽治疗。据观察，该联合用药耐受性良好，且未出现肿瘤溶解综合征（TLS）病例。该治疗缓解率达到100%，包括深度缓解。在随访中，无患者出现疾病进展（100% PFS）。（摘要编号327，口头报告）。根据上述结果，公司计划开展一项旨在评估sonrotoclax 和百悦泽固定疗程联合用药的3 期研究。

    　　在另一项正在进行的治疗R/R 边缘区淋巴瘤患者的1/2 期研究中，作为单药治疗的sonrotoclax 耐受性良好，且缓解率高。（摘要编号3032）

    　　Sonrotoclax 与地塞米松联合用药治疗携带t（11；14）的R/R 多发性骨髓瘤（MM）患者（剂量最高至640mg）的数据也得到分析。良好的初期数据表明联合用药安全有效，且所有剂量水平多数患者均达到临床缓解，包括深度缓解，目前正在进一步研究该用药方案。美国食品药品监督管理局近日授予sonrotoclax 用于治疗多发性骨髓瘤的孤儿药资格认定。（摘要编号1011，口头报告）

    　　四、BGB-16673：首次人体试验数据公布，临床缓解显著且持续

    百济神州在ASH 中将以海报的形式展示《一项在R/R B 细胞恶性肿瘤患者中使用BTK 降解剂BGB-16673治疗的1 期、首次人体研究的首次结果（BGB-16673-101）》。

    　　BGB-16673 是百济的第2 款BTK 抑制剂，作为一款PROTAC 药物，以蛋白靶向降解技术为切入点，与BTK和E3 连接酶结合，通过泛素化导致BTK 降解，有望克服BTK 抑制剂耐药问题。当前BGB-16673 正在开展用于治疗B 细胞恶性肿瘤中国患者的I 期、开放性、剂量递增和扩展研究。

    　　根据本次I 期试验结果，BGB-16673 的显示出可接受的安全性与对重度经治B 细胞恶性肿瘤患者（包括对BTK 耐药疾病的患者）的临床疗效。截至2023 年5 月26 日，共纳入26 名患者，中位随访时间为3.5 个月（范围为0.2-13.9 个月）。其中有20 名（77%）仍在接受治疗（停药原因：4 例病情进展，2 例患者主动停药）。88.5%的患者报告了治疗相关的不良事件（TEAEs）（≥3 级，46.2%；严重不良事件，38.5%）。最常见的TEAEs 有挫伤（30.8%；无≥3 级别）、发热（23.1%；无≥3 级）、中性粒细胞减少/中性粒细胞计数降低（23.1%；≥3 级，15.4%）以及脂酶增高（23.1%；≥3 级，3.8%；均为暂时的与无症状的）。相对于其他BTK 降解剂，BGB-16673未观察到高血压或心房颤动等不良事件，表现出更好的安全性。在18 名可评估疗效的患者中，有12 名（67%）反应积极疗效（CLL 5/6 例，MCL 1/3 例，MZL 2/2 例，WM 3/4 例，FL 1/2 例，DLBCL 0/1 例）。疗效均始于最低剂量水平且患者仍维持积极疗效，其中时间最长的患者已经接受治疗60 周。此外，试验观察到外周血和肿瘤组织中BTK 蛋白水平的显著降低，证明BGB-16673 具有强大的靶向效应的概念。

    　　血液毒性是BTK 抑制剂最常见的不良反应，心血管不良反应是评价BTK 抑制剂重要的不良反应，尤其是房颤和高血压。目前已上市的BTK 抑制剂中，伊布替尼作为一代共价不可逆BTK 抑制剂，由脱靶效应引发一系列不良反应，包括出血、乏力、感染、皮疹、房颤、关节疼痛、腹泻等。伊布替尼RESONATE 试验显示12%患者出现房颤，其中6%为三级及以上房颤。阿可替尼作为第二代BTK 抑制剂虽在治疗耐受性上有所改善，但相关的心血管不良反应不容忽视。阿可替尼ASCEND 试验显示8%患者出现房颤，8%患者出现高血压。礼来吡托布鲁替尼的BRUIN 试验中，14.2%患者出现高血压，3.8%患者出现房颤。奥布替尼作为新型高选择性不可逆BTK 抑制剂，最常见不良反应(≥30%)为中性粒细胞减少症、血小板减少症。

    　　BTK PROTAC 药物竞争格局：

    　　NX-2127、NX-5948 两个药物均为Nurix Therapeutics 旗下靶向BTK 的口服蛋白降解剂，目前都在I 期临床试验阶段。I 期临床试验结果显示NX-2127 可有效且持久降解B 细胞血液恶性肿瘤患者体内的BTK（中位随访时间9.5 个月），并在携带BTK 耐药性突变的患者中也观察到部分缓解，试验中3 级以上副作用包括中性粒细胞减少(38.3%)、高血压(14.9%)、贫血（12.8%），房颤发生率为12.8%（其中6.4%为3 级及以上房颤）。NX-5948作为Nurix 的第二代BTK 降解剂，虽然对大脑的渗透率不到5%，但在小胶质细胞中却具有活性。NX-5948 在临床前研究中显示能显著降低动物大脑中的肿瘤负担，并且延长动物的生命。Ia 期试验的临床生物标志物数据证明了该疗法可以使BTK 快速、稳健和持续地降解，目前随访2.8 个月安全性结果显示，57.1%的患者出现紫癜/挫伤（均小于3 级），35.7%的患者出现恶心，35.7%的患者出现血小板减少，无房颤或高血压。

    　　AC0676 是Accutar Biotechnology 旗下的口服蛋白降解药物。AC0676 用于治疗复发/难治性B 细胞恶性肿瘤的IND 申请已获美国FDA 批准。目前，AC0676 的I 期试验已完成首位患者给药。

    　　HSK29116 是海思科自研的口服的小分子蛋白降解抗肿瘤药物。HSK29116 可选择性地阻断BTK 激酶活性并通过调节信号通路干预B 细胞发育，从而控制各种B 细胞恶性肿瘤的进展。目前，HSK29116 针对复发/难治性B 细胞恶性肿瘤患者的处于I 期临床试验阶段。

    　　CDAC 前瞻：

    　　EGFR-CDAC 是百济神州基于CDAC 技术平台开发的第二款蛋白降解产品。EGFR 突变是亚洲肺腺癌患者最常见的驱动基因突变，约占突变总数的50%。通过降解细胞内的EGFR 蛋白，EGFR-CDAC 能够实现持续的信号传导抑制，且具有抑制多种EGFR 突变及避免EGFR 与其他受体酪氨酸激酶异二聚化的潜力，从而最大限度减少补偿性信号传导。

    　　EGFR-CDAC 有望弥补EGFR 抑制剂在奥希替尼治疗后进展的临床需求缺口。临床前数据显示EGFR-CDAC具有高度选择性与中枢神经系统活性。EGFR-CDAC 具有比一、三、四代临床应用的EGFR 小分子抑制剂更广泛突变的高活性潜力。值得特别注意的是，EGFR-CDAC 是目前公布临床前数据的EGFR 降解剂中，唯一涵盖L858R 和Del19 两种EGFR 敏感突变的降解剂，也使得其在EGFR 突变肿瘤治疗中具有优势。

    　　盈利预测及估值

    　　预计2023-2025 年公司收入分别为171.46、220.89、279.76 亿元，对应增速为79%、29%、27%，预计归母净利润亏损收窄，2023-2025 预计为-66.67、-54.66、-36.73 亿元。考虑到公司BTK 海外放量超预期，后续PD-1潜在出海，以及BCL-2 等重磅管线持续兑现带来商业化进一步兑现，维持“买入”评级。

    　　风险分析

    　　行业政策风险：因为行业政策调整带来的研究设计要求变化、价格变化、带量采购政策变化、医保报销范围及比例变化等风险。

    　　研发不及预期风险：新药物在研发过程中，存在临床入组进度不确定、疗效结果及安全性结果数据不确定等风险。

    　　审批不及预期风险：审批过程中存在资料补充、审批流程变化等因素导致的审批周期延长等风险。

    　　销售不及预期风险：药物上市后在销售过程中会受到散点式疫情影响、竞争格局加剧、物流运力不足、生产产能不足等风险。

    　　医保谈判风险：医保谈判带来的降幅存在不确定性风险。