8月1日，康乐卫士（833575）全资子公司康乐卫士（昆明）生物技术有限公司重组疫苗临床及产业化基地建设项目试生产启动仪式暨HPV疫苗技术转让签约会议在云南省昆明市滇中新区举行，康乐卫士重组疫苗临床及产业化基地建设取得重要的里程碑式进展。本次开启试生产标志着康乐卫士业务实现了从疫苗研发到商业化生产的重大跨越，未来，康乐卫士将发挥作为重组蛋白疫苗行业领先者的优势，继续积极推动HPV疫苗在国内外市场的全面布局，争取更多的市场份额。
一、拥有多个HPV疫苗管线，三价、九价和十五价等核心疫苗将陆续于2025年起提交BLA申请
犀牛之星APP显示，康乐卫士是一家主要从事重组蛋白疫苗的研究、开发和产业化的生物制药公司，成立于2008年，位于医药制造业中游，上游为培养基、化学试剂和包装材料供应商，下游主要为医疗机构、疾控中心，最终应用到终端客户。目前拥有10个重组人用疫苗在研项目，其中核心项目三价、九价HPV疫苗在研项目均进入Ⅲ期临床，十五价HPV疫苗当前已取得国家药监局的临床试验批准通知书，是已获监管批准临床的全球最高价次在研HPV疫苗。三价HPV疫苗采取性价比战略，针对东亚感染特性将宫颈癌预防比率从70%提升至78%，与同属低价次二价、四价HPV疫苗竞争。九价女性HPV疫苗研发进度属国内第一梯队，争做国产替代先行者，产品竞争力与默沙东无明显差异。此三款核心产品将于2025年后分别提交BLA申请（生物药上市许可申请）。此外，二价新冠疫苗、多价诺如病毒疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、带状疱疹疫苗、多价手足口病疫苗和脊髓灰质炎疫苗等在研项目处于临床前研究阶段。
二、行业现状及发展
1.HPV疫苗可预防多种与HPV病毒感染相关的疾病
人乳头瘤病毒（Human Papilloma Virus，HPV）是一种感染皮肤或黏膜细胞的无包膜小DNA病毒，目前已知的HPV病毒大约有一百多种基因型，大约40种可以通过直接性接触传播。女性和男性在首次性行为开始后均存在感染HPV病毒的风险，大部分为一过性感染，人体可通过自身免疫力清除病毒，一般不会对健康造成影响，但部分人会发生重复感染和持续感染。据统计，80%以上女性一生至少有过一次人乳头瘤病毒也就是HPV感染，现在已经明确99%以上的宫颈癌都与HPV持续感染有关。
HPV病毒持续感染与某些表皮和粘膜系统疾病息息相关。对于女性感染患者而言，持续感染高危型HPV可能会引起宫颈上皮内瘤样病变（CIN），而CIM进一步发展成为侵袭性宫颈癌的风险相对较高。据世界卫生组织的数据显示，在15到44岁女性的恶性肿瘤中，宫颈癌是排名第二的。仅2020年全球就有超过60万例宫颈癌新发病例，死亡人数高达34万，其中90%的宫颈癌病例和死亡发生在低收入和中等收入国家。根据Frost&Sullivan的数据，我国每年新发宫颈癌病例约11万，每年因宫颈癌死亡人数近6万。
临床上，HPV持续感染不仅是女性宫颈癌、外阴癌和阴道癌的主要诱因，同时也可造成尖锐湿疣、肛门癌及头颈癌等男女共患疾病。88%的肛门癌病例和77%的阴道癌病例被发现与HPV感染有关，所以对于男性来说，进行HPV疫苗接种实现有效的HPV预防，也是有必要的。
HPV疫苗是为了预防宫颈癌而开发的，采用基于基因工程技术的重组蛋白疫苗。这种疫苗由特定HPV病毒型的病毒样颗粒（Virus like particles,VLP）组成，VLP本身是不含有病毒遗传物质，因此不会引起感染。它的结构与HPV病毒颗粒非常相似，且含有HPV病毒主要衣壳蛋白L1，因此具有类似于HPV病毒颗粒的免疫原性，可以诱导机体产生强免疫应答，阻断HPV病毒感染，从而预防与其相关的疾病。
2.我国HPV疫苗接种率低，高价疫苗存在巨大供应缺口
（1）9-45岁女性人口数量多，发病率高
当前我国获批的HPV疫苗适用于年龄在9-45岁的女性，数据显示，2017-2021年，我国9-45岁女性人口分别约为3.34、3.29、3.26、3.23、3.22亿人。
据国际癌症研究机构（IARC）的数据，宫颈癌在女性癌症中的发病率和死亡率居前列，仅次于乳腺癌。当前我国女性宫颈癌发病率高于全球宫颈癌发病率，而且从2010年到2018年，我国女性宫颈癌患病率呈现上升态势，除此之外，目前我国女性宫颈癌患病人群还呈现年轻化趋势。2020年全球新增宫颈癌病例约60.4万例，而中国新增宫颈癌病例约11万例，占全球比例约为18.3%，平均每10万人中有10.7人发病。同年，全球宫颈癌死亡病例约34.2万例，而中国宫颈癌死亡病例约6万例，占全球比例约17.3%，平均每10万人中有5.3人因宫颈癌死亡。平均每5分钟就有1名妇女罹患宫颈癌，每9分钟就有1名妇女死于宫颈癌。
数据来源：华经产业研究院
根据康乐卫士的问询函回复所披露的信息，基于统计局数据，考虑到新生人口情况、各年龄段人口分布、不同性别人口构成、以及自然死亡率等多种因素，预测适宜接种HPV疫苗的9-45岁女性及男性的人数将会逐渐减少。目前，接种人群数量为大约6.5亿人，到2030年左右，这个数字将会降至约6亿人。在未来的几年中，适龄接种人群由于人口结构的变化，数量将逐渐下滑。
此外，许多国家如美国、英国、加拿大和爱尔兰等已经将9-45岁男性纳入HPV疫苗接种的适龄人群里，批准九价HPV疫苗用于预防男性肛门癌、口咽癌和其他头颈癌症。WHO也建议男性应纳入HPV疫苗接种目标人群。男女同时接种HPV疫苗才是阻断病毒传播的最佳手段。
（2）HPV疫苗是重要的预防手段，但国内HPV疫苗接种率低
2020年，世界卫生组织推出《加速消除宫颈癌全球战略》，明确通过疫苗接种、筛查和治疗三种途径有效遏制子宫颈癌发病率、死亡率快速上升的势头。2023年，国家卫健委、全国妇联等10部门公布了《关于印发加速消除宫颈癌先去计划（2023-2030年）的通知》，明确到2025年，试点推广适龄女孩HPV疫苗的接种服务。
国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院流行病学研究室主任赵方辉指出，把HPV疫苗作为预防宫颈癌的一级预防，是消除宫颈癌最重要的一道防线；筛查是通过早诊早治的方式，发现早期的患病人群，及时阻断，这就是二级预防。
若是能够把进入疾病预防的关口前移，在预防疾病的早期阶段介入，让人们在患病之前就已具有充分的防范意识，则可大大降低患病的概率。在全球上市的HPV疫苗接种对于降低相关癌症的发病率起重要作用，是一个可以让宫颈癌不再发生的非常重要的预防手段。
与我国居高不下的发病率形成对比的是，我国HPV疫苗接种率并不高，根据央视网消息，在我国已上市五款HPV疫苗的背景下，目前我国适龄女孩HPV疫苗接种率还不足1%。与发达国家9-45岁适龄女性70%以上的接种率相比，我国女性HPV疫苗接种率远低于发达国家。这意味着，我国加强普及HPV疫苗接种任重道远，提供足够的HPV疫苗接种服务等医疗资源迫在眉睫。
（3）数据证明国内消费者仍偏好高价疫苗
目前国产二价、四价疫苗已上市，但九价疫苗仍然依赖进口。消费者往往更为偏好高价疫苗，因此造成了“二价疫苗有较大结余，九价疫苗一针难求”的局面。2022年中国HPV疫苗细分市场中，双价疫苗占比26.24%、四价疫苗占比26.39%、九价疫苗占比47.36%。
数据来源：智研咨询
2022年，由中国妇幼保健协会指导，南方周末发起、葛兰素史克中国支持的《宫颈癌预防及HPV疫苗认知调研结果》（以下简称《调研结果》）正式发布。《调研结果》显示，仅有30%的受访女性接种过HPV疫苗。关于未接种HPV疫苗的原因有很多，包括疫苗的供应，价格等因素。有54%的受访女性表示是因为“约不到疫苗”，在约不到HPV疫苗而没有接种的女性中，因为等待高价数排在首位。疫苗价数对应了预防的HPV类型数量。我国适龄女性数量庞大，在客观条件即可及性的限制下，虽然整体接种的意愿度很高，但实际的接种率并不高。而《调研结果》也反映出这背后或有对高价数的执着与等待。
（4）供应缺口存在，市场潜力巨大
2020年初，首个国产2价HPV疫苗由北京万泰生物（603392）药业股份有限公司研发成功并获批上市。2022年国产疫苗批签发量占比超过50%，截至目前国内尚无更高价次的国产HPV疫苗上市，高价次疫苗仍存在巨大的市场空间。
当前，我国市场上已有多款HPV疫苗上市销售，9-45岁的女性有5种HPV疫苗可选，包括进口二价、四价、九价，和两个国产二价。虽然国产HPV疫苗厂商均进行了相应的产能储备，但由于国产九价HPV疫苗获批上市仍需时日，且海内外市场的需求量与供应量仍存在一定差距，均有较大供应缺口，因此未来短期内HPV疫苗市场的需求仍大于国产疫苗的供给。
此外，我国暂无HPV疫苗获批男性适应症，这也为康乐卫士研制的HPV疫苗（男性适应症）开辟了大量的市场空间。考虑到男性HPV疫苗市场尚需普及等因素，预计到2031年，中国的男性HPV疫苗接种率将达到约8.53%。根据测算，2021年至2031年，男性HPV疫苗的存量市场预计约为0.88亿剂次，增量市场预计约为0.23亿剂次，男性HPV疫苗总市场规模将达到约1.11亿剂次。随着我国男性对接种HPV疫苗意识的提高，未来实际接种率有望超过预期。当前，我国9-45岁男性人口约为3.44亿，因此，未来男性HPV疫苗市场具有巨大的发展潜力。
目前国内HPV疫苗研发企业较多，预计2025-2026年，市场上将有5-6款低价HPV疫苗上市销售，2027-2028年将有4-5款九价HPV疫苗上市销售。随着2026年以后将有多款国产HPV疫苗产品上市，市场竞争可能会逐步加剧。
3.HPV疫苗市场扩容较快，逐步实现进口替代
（1）HPV疫苗渗透率逐年增长
HPV疫苗作为目前唯一可以有效预防宫颈癌的有效方式，一直受到公众的高度关注。大多数发达国家在2020年时渗透率在60%左右，国内渗透率仍处于较低水平，市场需求尚未满足。据测算，我国HPV疫苗渗透率逐年增加，2021年中国HPV渗透率为6.99%，至2022年增长至11.1%。2023～2026年间渗透率有望逐年增长。
我国9-45岁女性群体超过3亿人，按每人接种3针，中国所有适龄女性都接种HPV疫苗的需求量将超过10亿支。根据中检院HPV疫苗批签发量测算，2017-2021年国内累计批签发6581万剂HPV疫苗。以“三针法”估算，国内HPV疫苗累计已接种人数约为2000万人，未来接种空间巨大。
数据来源：智研咨询
（2）HPV疫苗市场规模不断扩张
随着信息的普及和人们对健康的关注增加，我国国民对HPV疫苗接种的认知和接受程度不断提高。HPV疫苗是预防宫颈癌的重要措施，多地已经开始免费为适龄女性接种HPV疫苗。然而，由于我国经济发展情况和人口特点，HPV疫苗市场仍然处于供不应求的状态，尤其是九价疫苗市场几乎“一苗难求”。而且由于九价接种年龄的限制，一些年轻女性甚至陷入“HPV疫苗焦虑”的困境。尽管2022年将适龄范围扩大，但是九价疫苗仍然缺口巨大。
在我国女性对HPV疫苗需求旺盛的局面下，产品供应迅速增长，我国HPV疫苗市场规模迅速扩大。根据市场调查机构的数据，2017年我国HPV疫苗市场规模约10亿元，而到2018年，九价疫苗进入我国市场后，国内HPV疫苗市场规模迅速扩大至58亿元，同比增长达480%。截止到2021年底，我国HPV疫苗市场规模已经增长至192亿元，同比增长率为41.2%，2017-2021年的复合增长率高达109.3%。
数据来源：观研报告网
随着中国在研HPV疫苗成功完成Ⅲ期临床且产能释放，适应症拓展至男性群体，及目标人群接种意识不断提升，中国HPV疫苗市场规模将不断扩大，预计于2031年达625.4亿元。
（3）未来接种率会逐步提高
根据WHO发布的《加速消除宫颈癌全球战略》目标，2030年前要实现全球90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种。为了促成实现WHO消除宫颈癌的全球战略目标，我国政府鼓励符合条件的省份将HPV疫苗纳入公共接种范围。考虑到这一政策的影响，9-14岁女性的疫苗接种率增长速度将会较快。而根据发达国家多年接种经验，成年女性的HPV疫苗接种率通常可达到青少年女性接种率的70%至80%。基于我国HPV疫苗的迫切需求，外加中国本土的HPV疫苗未来陆续上市，本土HPV疫苗制造商产能逐渐得到释放，国产HPV疫苗供应量持续增加，疫苗可获得性得到提高，因此预计我国HPV疫苗接种率会逐步提高。
在男性接种率方面，根据美国等发达国家的接种经验，青少年男性和女性的HPV疫苗接种率已非常接近。虽然目前在中国尚没有适用于男性HPV疫苗，但是康乐卫士的男性适应症九价HPV疫苗正处于临床研究阶段。考虑到男性HPV疫苗市场尚需崛起，如果男性适应症的HPV疫苗获得上市许可并增加供应量，那么男性接种率也将有所提高。
（4）HPV疫苗逐步实现国产替代
目前，我国的HPV疫苗市场进口产品仍占据主导地位。国内企业正在积极开发疫苗，当前国内共有超过10款HPV疫苗产品正在研发，部分已经进入了Ⅲ期临床试验或获得了市场批准。随着中国本土HPV疫苗的持续发展，国产替代进口趋势明显。过去十多年中国疫苗企业的研发实力也不断提升，部分企业已掌握HPV疫苗开发的核心技术，康乐卫士、上海博唯生物、万泰生物、瑞科生物已经有着显著的临床进度先发优势。
同时，国产HPV疫苗使用自主创新的大肠杆菌技术平台生产，使得大规模生产疫苗成为可能，从而拥有价格更低的优势。这意味着国产HPV疫苗的疗效和安全性表现不差于进口产品，且价格也更为实惠，能够与进口HPV疫苗形成有效竞争，预计未来将会占据更大的市场份额。
数据来源：康乐卫士问询函回复
三、康乐卫士竞争优势
1.建成多个关键技术平台，掌握三种表达体系，具有成本与质量优势
目前，市售和主要在研HPV疫苗竞品均为重组病毒样颗粒疫苗。当前共有三种表达体系用于HPV疫苗抗原的表达，包括大肠杆菌表达系统、酵母表达系统和CHO细胞表达系统。而康乐卫士拥有上述所有三种表达系统，其中，大肠杆菌路线在三种系统中占有较为明显的成本优势。因此，康乐卫士的HPV疫苗系列产品均采用大肠杆菌表达系统生产，从而实现工艺简单、产能易放大、生产成本低、质量稳定等多种优势。
此外，多年来康乐卫士在技术上不断探索和积累，建立了一系列创新、先进的核心技术平台，为公司的研发项目提升研发效率做出了重要贡献，包括基于结构的抗原设计、基因工程和蛋白表达、疫苗工程化以及重组疫苗效力评价等技术平台。
数据来源：康乐卫士问询函回复
2.合理的疫苗设计，符合WHO推荐标准
根据康乐卫士所设计的三价和九价HPV疫苗的临床试验，其三价和九价HPV疫苗均可以通过3次免疫注射，来预防靶向范围为9-45岁的人群HPV感染。此外，为符合2017年世界卫生组织《HPV疫苗立场文件》推荐，康乐卫士在设计HPV疫苗小年龄组免疫桥接试验方案时考虑了9-14岁女性采用2剂次接种程序的可能性。
同时，针对东亚地区易感染的HPV58型别，康乐卫士抓住东亚特征，提供了更全面的三价HPV疫苗防护。根据流行病学数据，东亚地区报告的宫颈癌相关HPV感染中，HPV58的感染率排名第三。已经上市的二价或四价HPV疫苗预防约70%的宫颈癌，而使用康乐卫士提供的三价HPV疫苗可将东亚地区女性的宫颈癌预防保护范围提高至约78%。
3.采取性价比战略，合理定价
康乐卫士采用替代性价格策略来定价其产品，主要针对价格敏感性人群。对于三价HPV疫苗，考虑定价在国产二价HPV疫苗的329元/剂与四价HPV疫苗的798元/剂之间，拟定价为429元/剂。对于九价HPV疫苗，考虑定价低于默沙东九价HPV疫苗的1298元/剂，拟定价为948元/剂，希望通过替代进口九价HPV疫苗来推动其产品的销售。考虑到未来国内疫苗价格调整及市场竞争加剧等因素，康乐卫士预留了一定的价格下调空间。根据市场调研机构预计，在疫苗上市后五年内，三价HPV疫苗的销售价格可能会降至359元/剂，九价HPV疫苗的销售价格可能会降至848元/剂。
4.投建昆明疫苗产业化基地，九价HPV疫苗预计26年投产，年产能3000万剂
康乐卫士公开发行股票募集的资金，将分别投入7000万和2.3亿用于HPV疫苗研发项目和昆明生产基地代建回购项目。HPV疫苗研发项目主要是三价HPV疫苗、九价HPV疫苗（女性适应症、男性适应症）的临床研究；昆明生产基地代建回购项目是回购SPV公司中的代建方股权。为满足研发疫苗产品的商业化生产需求，康乐卫士与云南滇中新区管理委员会（简称“管委会”）下属全资子公司共同成立SPV公司，管委会下属全资子公司为代建方，在昆明投资建设了一个疫苗产业化基地。该基地已经搭建了符合GMP条件的超3000平方米的疫苗生产中试车间，配备了完备的生产、质控和制剂设备设施。未来该基地计划年产能为3000万支九价HPV疫苗，预计2026年投产。
数据来源：中检院、公司问询函回复
四、同行业对比
1.研发进度处于未上市公司中第一梯队
在低价次HPV疫苗方面，GSK、万泰生物和上海泽润的二价HPV疫苗已获批上市，康乐卫士的三价HPV疫苗目前处于Ⅲ期有效性临床，与成都生物制品研究所的四价HPV疫苗研发进度相当。
在高价次HPV疫苗方面，当前只有默沙东的九价HPV疫苗获批上市。其他公司，如上海博唯、万泰生物、瑞科生物、康乐卫士正在进行女性适应症的九价HPV疫苗Ⅲ期临床试验。根据首例受试者入组时间，康乐卫士九价HPV疫苗（女性适应症）的研发进度比最早开始Ⅲ期临床试验的九价HPV疫苗晚了8个月，未有明显滞后。但是，临床试验完成时间受到许多因素的影响，包括受试者入组、疾病患病率和病例收集等等。因此，所有企业的临床在研HPV疫苗研发进度和上市时间可能发生变化。如果所有临床试验进展顺利且均取得成功，那么在预期情况下，康乐卫士九价HPV疫苗和竞争产品的上市时间将相差不到1年。
在全球和中国已上市产品中，默沙东占主导地位。其拥有市场上唯一的九价HPV疫苗。预计康乐卫士的HPV三价疫苗预计2026年左右上市销售，HPV九价疫苗预计2028年左右上市销售。
不过随着国家对国产HPV疫苗的重视，国产高价次HPV疫苗有望加快上市。7月11日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）发布《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》，指导原则指出，若上一代疫苗采用公认的组织病理学终点，符合上市要求，且试验疫苗经药学评估确属迭代疫苗，则可以病毒学终点12个月PI（持续感染）申报上市。
这意味着，若企业旗下已有低价型HPV疫苗，则在此基础上推进更高价次HPV疫苗的研发时间最快有望缩短12个月。
数据来源：Frost&Sullivan
2.财务指标：暂未实现营收利润，偿债能力较好
基于拥有在研或商业化HPV疫苗产品的公司选取行业内万泰生物（603392）、智飞生物（300122）、沃森生物（300142）进行对比。自2020年以来，康乐卫士的资产负债率始终维持在35%以内，流动比率2.09，处于行业平均水平，偿债风险较低。康乐卫士当前未实现营收，总资产和总市值均低于行业平均，若未来多管线实现营收，则估值存在较大提升空间。
