来源 :集萃药康GemPharmatech2024-12-30
12月24日，四川百利天恒药业股份有限公司宣布收到国家药品监督管理局(NMPA)正式批准签发的《药物临床试验批准通知书》，其自主研发的创新生物药GNC-038获批临床，拟定适应症为系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）。
公告指出，GNC-038是百利天恒依靠全球领先的创新多特异性抗体药物研发平台（GNC平台）自主研发的一种靶向CD3、CD19、PD-L1和4-1BB的创新重组人源化四特异性抗体，是全球首个进入临床开发的四特异性治疗性抗体。除本次新获批的2个适应症外，目前GNC-038已开展了1个Ia/Ib期和4个Ib/II期临床研究，适应症为急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等血液系统肿瘤。GNC-038先前一直着力开发用于治疗血液瘤，现今获批两项自免适应症切入新的开发赛道。
由于B细胞和浆细胞（效应B细胞）在SLE以及RA发病机制中发挥核心作用，目前靶向B细胞疗法是当前最主要的疾病治疗方法。直接靶向(如靶向CD19或CD20的抗体、CAR-T细胞疗法，BTK抑制剂等)或间接抑制B细胞分化(BAFF抑制剂)的方法均可以限制疾病的活跃性。
共刺激分子是一类表达于抗原呈递细胞表面的表面受体，在免疫反应中发挥着至关重要的调节作用。他们与T细胞表面的受体相互作用，提供第二信号，以激活和调控T细胞功能。PD-L1作为抑制性共刺激分子PD-1的配体，两者相互作用抑制了T细胞活化和细胞毒性。4-1BB与抗原呈递细胞上的4-1BBL结合，增强T细胞活化、细胞因子产生和细胞毒性发挥抗肿瘤作用。同时抗4-1BB抗体也可以通过激活调节性T细胞(Treg)的产生，来治疗自身免疫性疾病。
基于生物制剂类药物如CD3/CD19的双/多特异性抗体的作用机制，需考量相关动物种属的选择问题，在非临床评价策略中，推荐采用人源化动物模型。
集萃药康基于免疫重建小鼠构建了不同的自身免疫性疾病动物模型，以SLE和RA模型为例，免疫重建SLE模型可较好的模拟SLE患者的临床表征，如可在模型体内检测到有较高水平的anti-dsDNA抗体、IgG抗体及肾脏人源IgG沉积。免疫重建RA模型可较好的模拟RA患者的临床表征，如可在模型中观察到明显关节肿胀、关节炎评分升高、关节中出现炎性细胞浸润及关节间隙液中出现大量的T细胞浸润。
图1：基于人源免疫系统的自免疾病模型及非临床评价体系
图2：基于病人PBMC-NCG免疫重建SLE模型的药物
非临床评价流程
图3：基于HSC-NCG-M免疫重建SLE模型的药物非临床评价流程
图4：基于HSC-NCG-M免疫重建RA模型的
药物非临床评价流程
除SLE和RA模型外，还有系统性硬化症（SSc）、炎症性肠病（IBD）、被动皮肤过敏反应（PCA）、被动全身过敏反应（PSA）、重症肌无力（MG）等疾病模型已完成开发。集萃药康基于对自免动物模型和其非临床评价的深刻理解，结合药物MoA，搭建了相关的非临床评价体系，适用于不同类型药物的非临床评价场景。
集萃药康免疫系统人源化自免模型优势：
权威专业的疾病评价体系
以临床评价指南为基础，针对不同疾病制定专属评价标准，确保模型表型评价的高度科学性和行业认可度。
完备的阳性药物数据支持
提供丰富详实的阳性药物数据，为待测药物的有效性和安全性研究提供可靠的对照和依据。
灵活定制化项目解决方案
根据客户需求，设计个性化、深度优化的研究方案，确保满足复杂项目的多样化需求，助力研究目标的高效达成。