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临近岁末，2023年“当红炸子鸡”ADC（抗体偶联药物）又现巨额交易。
12月12日，百利天恒（688506.SH）发布公告称，12月11日，其全资子公司SystImmune,Inc.（下称“SystImmune”）与百时美施贵宝（下称“BMS”）就BL-B01D1（EGFRxHER3 双抗ADC）项目达成了独家许可与合作协议。
这是中国第一款成功“出海”的双抗ADC。根据合作协议，双方将合作推动BL-B01D1在美国的开发和商业化。SystImmune保留BL-B01D1在中国大陆的开发、商业化权益，同时负责中国大陆的生产，并生产部分供中国大陆以外地区使用的药品。BMS则独家负责BL-B01D1在全球其他地区的开发和商业化。
与一般创新药BD（商务拓展）交易，授权方选择出让权益“落袋为安”不同，SystImmune与BMS将共同分担BL-B01D1的全球开发费用，以及在美国市场的利润和亏损。SystImmune通过关联公司享有该药物在中国大陆地区的独家开发和商业化权利，BMS可以从中国大陆的净销售额中获取特许权使用费。反之，SystImmune也可以在美国、中国大陆以外地区的净销售额中收取分级特许权使用费。
而这笔交易最引人注目的，莫过于其巨大的交易金额。根据公告，BMS将支付8亿美元的首付款，最高可达5亿美元的近期或有付款；达成开发、注册和销售里程碑后，SystImmune将获得最高可达71亿美元的额外付款。这笔交易的潜在总交易额最高可达84亿美元，一举刷新了中国ADC新药“出海”的交易金额纪录。
12月12日，百利天恒20CM涨停封板；12月13日，百利天恒继续大涨16.7%，报收153.00元／股。从年初登陆科创板至今，百利天恒累计涨幅接近520%，无疑是2023年生物医药界的一匹“黑马”。
就在百利天恒宣布与BMS合作的前一天，因与默沙东达成百亿美元交易而出圈的另一家ADC新秀科伦博泰（06990.HK），宣布核心产品SKB264用于三阴性乳腺癌患者治疗的新药申请获得国家药监局受理。
截至目前，全球获批的ADC疗法已经有十余种。今年前三季度，这些ADC药物合计销售额已经超过70亿美元，其中第一三共／阿斯利康的德曲妥珠单抗（商品名：优赫得）是目前最畅销的ADC药物。今年2月，德曲妥珠单抗获得国家药监局批准上市。截至目前，荣昌生物（09995.HK；688331.SH）的维迪西妥单抗（商品名：爱地希）、罗氏的恩美曲妥珠单抗（商品名：赫赛莱）和Seagen/武田的维布妥昔单抗（商品名：安适利）已经纳入国家医保目录，但根据最新公布的2023年医保目录，德曲妥珠单抗却并未成功进入医保。
这为中国ADC市场的竞争增添了一分悬念。在格局未定的ADC江湖里，谁都有可能成为笑到最后的赢家。
百利天恒重金押注
为了今日的“一鸣惊人”，百利天恒已经布局已久。
成立于1998年的百利天恒，以化学制剂和中成药起步，主要销售产品包括丙泊酚中／长链脂肪乳注射液、丙泊酚乳状注射液、盐酸右美托咪定注射液、中／长链脂肪乳注射液等多种化学仿制药，以及黄芪颗粒、柴黄颗粒等中成药制剂。
但随着盐酸右美托咪定注射液和丙泊酚中／长链脂肪乳注射液被纳入国家集采，百利天恒因一致性评审时间原因，与集采失之交臂，销售收入也随之下降。
招股书显示，集采导致百利天恒盐酸右美托咪定注射液2020年、2021年的销售收入分别同比下降75.38%和18.86%。丙泊酚中／长链脂肪乳注射液销售收入在2021年则同比下降67.85%。
不过早在2011年，百利天恒便着手布局创新转型。2022年年报显示，百利天恒重点在研项目50项，其中23个是创新生物药项目，包括4款已经进入临床阶段的ADC药物，BL-B01D1是其中进展最快的一款。
BL-B01D1是一种基于双特异性拓扑异构酶抑制剂的ADC，可同时靶向作用于表皮生长因子受体和人表皮生长因子受体3（EGFR×HER3）。EGFR是研究较为成熟的靶点，通常在肺癌患者中表达较高。基于EGFR研发的靶向疗法已经经历了三代，包括吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼等。HER3从1989年被发现至今，仍无获批的靶向疗法，多家跨国药企都曾在这个靶点上折戟。
智康弘义联席首席执行官兼首席医学官黑永疆博士对时代财经解释，单抗的靶点一般需要满足两个条件，一是靶点本身具有重要的生物学活性，二是能够通过ADCC（抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用，Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity)机制杀死肿瘤细胞，但HER3的生活学活性不如HER2，因此HER3单抗的疗效不够显著，但ADC可以为HER3提供新的成药思路。
“ADC的靶点选择原则首先是，它在肿瘤细胞的表达一定要远高于正常组织；其次，表面抗原在和抗体结合之后，要有内吞作用；第三，要有高特异性，这样能够避免产生和靶点相关的毒性，所以HER3 ADC显示出很好的疗效。ADC的关键是通过抗体把毒素特异性的带到有靶点表达的细胞，经过内吞后，由毒素杀伤有靶点的肿瘤细胞。”黑永疆表示。
据不完全统计，目前全球在研的HER3 ADC有超过10项，其中进度最快的是第一三共的HER3-Dxd，百利天恒紧随其后。
通过科创板IPO，百利天恒募资净额达到8.8亿元。今年3月，百利天恒宣布调整部分募投项目的资金分配，将原本用于四特异性抗体药物及新冠药物的部分资金投入到几个ADC项目中，重金押注ADC，基于此BL-B01D1等3个ADC药物额外获得了约3.42亿元的研发资金。
财报数据显示，百利天恒近年来的研发投入持续上升。2022年，百利天恒研发投入3.75亿元，2023年前三季度研发支出5.10亿元；随着研发支出的增多，亏损也在扩大。2022年，百利天恒亏损2.82亿元，这一数字在2023年前三季度扩大至5.15亿元。
此次与BMS的合作，是否会使BL-B01D1研发再提速，同时缓解百利天恒目前的亏损问题？针对上述问题，时代财经联系百利天恒，但截至发稿未获回复。
12月13日，百利天恒发布股票交易异常波动公告称，SystImmune 与百时美施贵宝合作协议最终生效尚需获得反垄断监管机构的必要批准，合作协议是否能最终生效尚存在不确定性。同时合作协议中所约定的里程碑付款需要满足一定的条件，最终里程碑付款尚存在不确定性。
ADC的“退货潮”与“出海热”
ADC有肿瘤的“生物导弹”之称，其原理是将类似于化疗药物的细胞毒药物与单克隆抗体连接在一起，从而实现对肿瘤组织的靶向杀伤功能，其结合了靶向疗法和化疗疗法的作用原理，兼具两种疗法的优势，因此迅速成为了新药研发的“新宠”。
在ADC领域，一批Biotech新秀正在崛起，如科伦博泰、百利天恒、受到BioNTech青睐的映恩生物、宜联生物等；老牌医药大厂也纷纷对ADC寄予厚望，如恒瑞医药（600276.SH）的ADC药物就被视为是最有希望接棒卡瑞丽珠单抗，成为下一个重磅创新药品种的候选者，而石药集团（01093.HK）亦手握多个ADC候选药物。
智慧芽新药情报库显示，在中国开展的ADC药物临床试验超过1000项，涉及药企超过百家，中国俨然成为了ADC新药研发的高地，跨国药企也频繁在中国“扫货”ADC管线。根据德邦证券统计，2021年-2023年5月，国产ADC出海交易金额已经超过200亿美元。
不过，近期对外授权的ADC药物被“退货”的现象也时有发生。今年10月，默沙东退回了科伦博泰的两项ADC药物；今年11月，百济神州（688235.SH；06160.HK；BGEN.US）的合作伙伴Zymeworks也表示，重新获得了一款HER2双抗ADC的权益。
HER2 是ADC领域的大热靶点，仅获批的ADC疗法里，以HER2为靶点的就有3个。靶点的同质化，也令市场担忧ADC是否会如昔日大热的PD-1一样陷入“内卷”。
黑永疆对时代财经表示：“ADC与PD-1不同。首先，PD-1是一个单一靶点，因此产品大同小异。而ADC可以选择各种不同的靶点，抗体、linker和payload的组合，因此变数更多。在竞争激烈的情况下，如果想要开发出更好的ADC，需要找准差异化优势。”
弗若斯特沙利文医疗事业部咨询总监李谦曾对时代财经指出，目前ADC赛道的靶点布局确实存在同质化的情况，一方面，ADC的研发技术、药物递送技术复杂，其发展与迭代需要时间的沉淀与积累，另一方面，可能基于战略上的保守考虑，药企倾向于选择一些后期成功率较高的产品、市场潜力能得到验证的产品。面对日趋激烈的竞争，差异化靶点或是差异化适应症布局，抑或是差异化ADC设计迭代提升有效性和安全性都可以成为药企的突围之路。