PD-1、ADC都是严重内卷的领域，洗牌潮已经来临，而突围的关键就在于“差异化”。
相较于PD-1单抗，ADC的差异化之路更为多元：可选择差异化的靶点，可布局新技术、新适应症，也可拓展新思路（如双抗ADC、ADC联合疗法等）。
一、ADC赛道涌现潜力靶点：CLDN18.2、Nctin-4、B7-H3/B7-H4
在ADC药物靶点中，HER2赛道是拥挤程度最高的。据德邦证券研报显示，国内已有3款HER2 ADC获批上市，还有1款已申报上市，另有5款进入Ⅲ期临床，处于临床Ⅰ期和Ⅱ期的更多，竞争相当激烈。
同质化只是一方面，更关键的是，如果后续在研HER2 ADC无法证明出比“大魔王”DS-8201更优异的疗效，将很难在市场中立足。
继HER2后，TROP2和CLDN18.2成为热门靶点，不过竞争激烈程度相对缓和。
在TROP2 ADC领域，目前全球仅有Trodelvy（戈沙妥珠单抗）获批上市，2021年、2022年、2023年上半年销售额分别为3.8亿美元、6.8亿美元、4.82亿美元，增速明显。根据弗若斯特沙利文资料，TROP2 ADC全球市场规模有望在2030年达到259亿美元，CAGR为57.6%，同期国内市场有望达到236亿元，CAGR为103%。
当前国产在研TROP2 ADC众多，但大多数仍处于临床早期阶段，而且由于TROP2在三阴性乳腺癌患者中的表达率高达90%，加之市场潜力大，所以主要集中在该适应症。
与TROP2 ADC类似，目前大多数CLDN18.2 ADC均处于早期临床阶段，适应症布局多集中在胃癌等消化道实体瘤上，而且全球尚无该类药物获批。从病理情况看，CLDN18.2在胃癌、胰腺肿瘤、食管癌上的表达率分别为70%、50%、30%。
此外，ADC赛道上还涌现了一些新潜力靶点，如Nctin-4、B7-H3/B7-H4等。
Nectin-4可通过激活P13K/Akt通路促进肿瘤的增殖和迁移，是一种肿瘤相关诱导剂，高表达于膀胱癌（31%）、乳腺癌（27%）和胰腺癌（13%）等多种癌症。
目前全球仅有一款Nectin-4 ADC获批上市，为Seagen和安斯泰来共同研发的Padcev（维恩妥珠单抗），用于尿路上皮癌的后线治疗，后于2023年4月获FDA批准与帕博利珠单抗（K药）联用一线治疗不适于接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。
销售方面，2022年、2023年上半年，Padcev全球销售额分别达到7.98亿美元、4.66亿美元，增速显著。中国市场尚未获批Padcev，但已于今年3月申报上市。
在国内，迈威生物的Nectin-4 ADC 9MW2821进展最快（II期），适应症为尿路上皮癌（ORR达50%，DCR达100%）和宫颈癌（ORR达50%，DCR达100%），百奥泰、恒瑞医药和石药集团等均有产品进入临床阶段。
全球Nectin-4 ADC研发进展资料来源：德邦研究所整理
B7-H3和B7-H4都是B7家族中重要的免疫调节蛋白，其他成员还有PD-L1（B7-H1）等。其中，B7-H3是一种免疫检查点分子，在各种癌症（包括头颈癌、肾癌、胶质母细胞癌和甲状腺癌等）中过度表达，并通过多种机制抑制肿瘤抗原特异性免疫应答。
B7-H4为共抑制性免疫检查点，可通过促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、抗凋亡等作用，促进肿瘤的发生及发展，在包括乳腺癌、卵巢浆液性癌、子宫内膜癌和胆管癌在内的一系列实体瘤中过表达。
目前，针对B7-H3/B7-H4靶点的开发涉及ADC、单抗、双抗、CAR-T等技术路线。其中，全球进入临床阶段的B7-H3 ADC仅9款，MacroGenics进展最快（II/III期），翰森制药HS-20093紧随其后（II期）；全球在研的B7-H4 ADC更少，仅4款进入临床阶段，翰森制药的HS-20089是国内唯一在研产品。
可见，ADC赛道还存在着许多极具市场潜力的靶点等待“开荒”，这也是另辟蹊径的差异化突围策略。
二、优化升级ADC、差异化适应症
实际上，全球已获批的ADC药物靶点就十分多样，选择的抗体、连接子和小分子毒素三大构成要素也各有差异，而且治疗血液肿瘤和实体瘤的ADC药物获批各半，适应症非常广泛。
天然存在的结构设计和多次技术迭代，意味着ADC必然能走出一条差异化之路。
赛道虽然内卷，却可以从靶点、抗体、小分子毒素、连接子、偶联技术等多个角度对ADC药物进行升级改造，从而提升疗效和安全性，想象空间仍非常大。
例如，第一代ADC和第二代ADC都采用随机偶联的技术，存在脱靶毒性的问题。直到第三代ADC全面优化了抗体、连接子和细胞毒素三个组成部分，才降低了药物的毒性、提高药物的稳定性和安全性。
DS-8201（Enhertu，T-DXd）便是第三代ADC的代表药物，之所以能完胜第二代的Kadcyla（T-DM1），正是由于在毒素和连接子两个关键环节均做了较大的优化。
不过，DS-8201仍存安全性缺陷、副作用显著，意味着后来者们仍有较大提升空间。
以现有ADC技术的缺点为切入点，对构成要素进一步优化，通过增强ADC稳定性、提高毒素“利用率”、拓展新毒素等途径，增加ADC疗效，克服耐药性，便是下一代ADC创新方向。因此，未来谁能解决现有ADC药物的缺陷，谁就能成为下一个市场领导者。
除了布局新技术以外，拓展新适应症也是ADC实现差异化的重要因素。
例如，在众多HER2 ADC挤破头涌入乳腺癌等热门大适应症时，荣昌生物的维迪西妥单抗反而针对差异化的尿路上皮癌和胃癌。
从销售情况看，维迪西妥单抗于2021年上市后迅速打开销售局面，2022年在中国公立医疗机构终端销售额超过2亿元，而且还与Seagen达成最高26亿美元的对外授权交易，刷新了国产新药“出海”金额纪录。
三、新思路：双抗ADC、ADC联合疗法
如前文所述，目前已上市ADC药物仍存在疗效、安全性和耐药等多方面问题，优化空间仍较大。这也正是ADC开辟差异化的契机。
基于此，全球药企都在探索ADC药物开发的新思路，如双抗ADC、ADC联合疗法等，以求解决上述问题。
众所周知，ADC由抗体、连接子和细胞毒素三部分构成，其中的“抗体”多指单抗药物。如今，药企将单抗ADC抗体部分换成双抗，从而研发新型的双抗ADC。
双抗ADC的特点在于：由于双抗可以是针对两个不同的靶点，能通过更强的特异性增加药物的安全性、降低脱靶等毒副作用，也可以是针对同一靶点的双表位，可结合内化较差和内化较好的抗原，提高内化效率，同时还能克服相应受体表达下降带来的耐药问题。
由于技术路线新颖，市场仍处于蓝海阶段。目前全球双抗ADC处于早期探索阶段，只有少量药物进入临床阶段。
国内药企方面，百利天恒的BL-B01D1进度最快，已经开展Ⅱ期临床，其次康宁杰瑞的JSKN003、正大天晴的TQB2102和百济神州/Zymeworks的ZW49都属于HER2双表位ADC，均已处于Ⅰ期临床。
其中，BL-B01D1是全球首个EGFR/HER3双抗ADC药物，抗体部分是一种可以同时靶向肿瘤细胞EGFR和HER3靶点的双抗。目前，BL-B01D1单药已在国内开展了5个Ia/Ib期临床研究，覆盖16种肿瘤，而且正在推进相关联合用药的II期临床研究。
根据临床研究数据显示，BL-B01D1在鼻咽癌治疗中的客观缓解率（ORR）为 55.6%，疾病控制率（DCR）为100%；而在非小细胞肺癌末线患者中的ORR为61.29%，DCR为90.32%，非头对头比较优于第一三共的TROP2 ADC DS-1062。
在研双抗ADC管线数据来源：东北证券
另外，ADC联合疗法也是当下药企竞逐的新思路。
归纳来看，目前ADC联合疗法主要分为四大类：ADC+化疗、ADC+靶向疗法、ADC+抗血管生成剂、ADC+免疫疗法。其中，ADC+免疫检查点抑制剂是热门尝试组合，包括恒瑞医药、复星医药、科伦博泰和荣昌生物等都有布局。
例如，科伦博泰布局了SKB264+K药（TROP2+ PD-1靶点）、SKB264+KL-167（TROP2+ PD-L1靶点）两条已处于Ⅱ期临床的管线；荣昌生物更是一口气布局了5条ADC联合疗法管线，其中维迪西妥单抗联合君实生物的特瑞普利单抗已处于Ⅲ期临床阶段。
根据2023年6月荣昌生物在ASCO年会上公布的维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）的Ib/II期研究成果：截至2022年11月18日，显示确证客观缓解率（cORR）为73.2%（95%CI: 57.1, 85.8），完全缓解（CR)为9.8%，初治患者ORR为76%，中位疗效持续时间（DOR）为8.2个月。
实际上，Seagen已经打响了PD-1+ADC疗法的“第一枪”，由其研发的Nectin-4 ADC药物Padcev联合K药是全球首个PD-1+ADC疗法，并于2023年4月获FDA批准用于尿路上皮癌患者的一线治疗，临床数据显示ORR为68%，12%的患者实现完全缓解。
通过联合K药，让Padcev从尿路上皮癌患者的后线治疗上升到一线治疗，而且广泛的应用前景也大大提升了其市场空间。
这意味着，未来IO+ADC将有望替代PD-1+化疗，并有望提升包括三阴乳腺癌、非小细胞肺癌和胃癌等一系列大适应症的一线疗法潜力。有研报预测，预计相关适应症市场有望实现100%-200%扩容。
四、结语
总结来看，无论是新靶点、新技术，还是新适应症、新思路，都表明ADC正在走出一条差异化的“康庄大道”。
在差异化创新方面，迈威生物、荣昌生物、百利天恒和科伦博泰等成为了市场先行者，就看能否延续良好态势，一举突围而出。