近日，三生国健研发团队在mAbs期刊上发表论文A strategy for the efficient construction of anti-PD1-based bispecific antibodies with desired IgG-like properties，介绍了由公司自主研发的共同轻链双特异性抗体平台CLF2。
该平台依托三生国健抗PD-1单抗609A的特殊性质进行构建，将609A Fab的重链链接在另一单抗的重链上，用这一单抗的轻链替代609A Fab的轻链，从而形成一个4价、拥有共同轻链的“2+2”对称双抗结构（如下图所示）。
目前来看，CLF2双抗平台有三个显著优势。
首先，其所基于的抗PD-1抗体609A拥有良好的抗肿瘤活性和特殊的性质。609A在与抗原PD-1结合时主要依靠重链，其轻链被其它抗体的轻链替代后，抗体对PD-1仍然具有较强的作用。同时，与已上市的两种抗PD-1抗体nivolumab和pembrolizumab相比，609A与PD-1结合的点位与这两种抗体不同，在人源化PD-1小鼠模型中也显示出较这两种抗体更强的肿瘤活性。
其次，由于采用了共同轻链的对称设计，以及与IgG相似的抗体结构，通过CLF2生产的双抗可以有效避免不同链之间的错配问题，且可以通过CHO细胞直接进行表达，杂质较少便于纯化，在生产效率和生产成本上具有较大优势。在已设计出的两款双抗中，经过一次Protein A纯化后的单体（monomeric fraction）含量在99%以上，并在常温下保持稳定。
第三，CLF2平台设计出的双抗，与其所对应的两个单抗相比，无论在体内还是体外都展现出了更强的生物活性。以抗PD-1×PD-L1双抗为例，其分别与PD-1和PD-L1两个靶点结合的EC50值，与609A和所用的PD-L1单抗与各自靶点结合的EC50值相比非常接近，但除此之外，该双抗还能发挥PD-1和PD-L1之间的桥接作用，介导PD1突簇的形成，从而具有比单抗更强的刺激IL2和IFNg分泌的活性，而这是两个单抗混合物所不具备的。
目前，已有多款双抗分子通过CLF2平台被开发出来，其中PD-1×PD-L1双抗已进入临床阶段（研发代号：SSGJ-706）。去年，SSGJ-706的IND申请先后获得美国FDA和中国NMPA批准，用于治疗实体瘤、复发或难治性淋巴瘤。
抗PD-1疗法已经在许多肿瘤临床试验中被确证有效，有望成为未来肿瘤免疫治疗的基石。同时，双抗相比单抗联用或者单用，已在部分情况下体现出缓解率高、毒性小的优势，具备不俗的替代潜力。因此，以抗PD-1抗体为基础的双特异性抗体的临床应用前景非常广阔。
当下，如何解决双抗的错配问题以及提高收率、降低成本是双抗研发主要面对的难题，CLF2的开发为解决这些问题提供了一种新的有效选择。我们期待，未来有更多优效、低毒、平价的双抗将通过CLF2平台诞生，为患者带去更多治疗选择，赢得生存的希望。
参考文献：Jie Zhao, Liangfeng Jiang, Haodong Yang, Lan Deng, Xiaoqing Meng, JianDing, Sixing Yang, Le Zhao, Wei Xu, Xiaolong Wang, Zhenping Zhu Haomin Huang (2022) A strategy for the efficient construction of anti-PD1-based bispecific antibodies with desired IgG-like properties, mAbs, 14:1, 2044435, DOI: 10.1080/19420862.2022.2044435
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