来源 :医药观澜2023-10-07
近日，微芯生物过氧化物酶增殖体激活受体（PPAR）全激动剂西格列他钠的3期RECAM研究核心结果在第59届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2023）首次亮相，该研究旨在评估西格列他钠联合二甲双胍用于二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者的有效性和安全性。结果显示，该联合疗法可显著降糖，并明显降低游离脂肪酸（FFA）和甘油三酯（TG）水平，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，且安全耐受性良好。
糖尿病是全球发病率极高的一类慢性疾病。二甲双胍是当前各国糖尿病治疗指南推荐的用于治疗T2DM的一线药物，但是由于疾病的进展性质，患者仍需联合治疗来实现更好的血糖控制及微血管和大血管并发症风险管理。
据微芯生物公开资料，西格列他钠属于构型限制型过氧化物酶增殖体激活受体全激动剂，可适度平衡激活PPARα、γ和δ三个受体亚型，更有效地抑制由肥胖及炎症因子激活的CDK5对PPARγ的磷酸化，从而选择性地改变一系列与胰岛素增敏相关基因的表达。西格列他钠所针对的是胰岛素抵抗这一2型糖尿病发生和发展的核心机制，通过适度激活PPAR三个受体，使得糖、脂、能量和蛋白代谢达到动态平衡。
此次在EASD大会上亮相的RECAM研究是一项随机、双盲、对照研究，由纪立农教授牵头在中国多个研究中心共同合作下开展。该研究将受试者随机分为三组，其中两组接受不同剂量的西格列他钠（32mg或48mg）治疗，另一组接受安慰剂治疗，所有患者均接受二甲双胍治疗。该研究主要终点为治疗24周后糖化血红蛋白（HbA1c）相对基线的变化；次要终点包括12周后HbA1c、24周后空腹血糖、餐后2h血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR、胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）和血脂等相较于基线的变化。
研究结果显示，在二甲双胍治疗的基础上，与安慰剂相比，西格列他钠两种剂量治疗均显著改善糖化血红蛋白（HbA1c）。西格列他钠32mg、48mg组治疗24周后HbA1c相较于基线下降0.91%、1.14%，治疗12周后HbA1c相较于基线下降0.72%、0.93%，且均显著优于安慰剂组。
在其它次要终点方面，西格列他钠32mg、48mg组治疗12周后空腹血糖与基线相比分别降低1.30mmol/L、1.54mmol/L，餐后2h血糖分别降低2.04mmol/L、2.11mmol/L，且在24周时疗效仍然维持，显著优于安慰剂组。西格列他钠两个剂量组治疗12周较安慰剂组显著降低血脂中的甘油三酯、游离脂肪酸和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C），显著升高HDL-C水平。事后敏感性分析显示，西格列他钠两个剂量组显著降低胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），提示其具有胰岛素增敏的作用。
总体而言，西格列他钠两个剂量组均显示出较好的安全性和耐受性。西格列他钠两个剂量组的总体不良事件（AE）发生率与安慰剂组基本相当，均以轻度为主；重度AE发生率明显低于安慰剂组。特别关注的不良事件方面，西格列他钠两个剂量组心脑血管事件发生率明显低于安慰剂组，且48mg组发生率更低；水肿和骨折发生率较安慰剂组有所增加，但发生率在可控范围内；体重变化与安慰剂相当，不增加低血糖风险。