2022年4月6日，开拓药业公布了旗下雄激素受体(AR)拮抗剂“普克鲁胺”治疗新冠患者的关键Ⅲ期临床数据，受此消息影响，当日开拓药业港股一度涨超200%。
2022年4页12日，科创板迎来了另一家同样聚焦于AR拮抗剂的企业——海创药业。海创药业本次总计发行2476万股，每股发行价42.92元，开盘价41元，总计募集资金10.63亿元，主要用于加码创新药研发和生产基地建设。
海创药业和开拓药业相似，核心管线都是针对AR进行相关药物研发。作为临床研究阶段的药企，同样未实现商业化，年研发投入还在2亿元以上。当创新药走出了讲故事的阶段，投资者们的要求变得越来越具体，既要企业有短期盈利能力，又要在未来的长期发展中有创新的技术壁垒。
找到确定性与创新之间的平衡点，是海创药业站稳脚跟的秘诀。
01确定性：竞争首个国产新冠口服药的HC-1119
海创药业的确定性，来自其进展最快的管线HC-1119。
HC-1119是一款AR拮抗剂，主要用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，由于该药物在临床Ⅰ期试验中证明了在人体中的安全性及有效性，被FDA及NMPA同意直接进入Ⅲ期临床试验；作为一线治疗，HC-1119于2019年同期获得FDA和NMPA批准进入全球多中心临床Ⅲ期试验，预计于2023年提交NDA；作为末线治疗，也于2019年获NMPA批准进入临床Ⅲ期，预计能在2022年内提交NDA。
从海创药业HC-1119的适应症布局可以看到，AR拮抗剂不仅可用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，而且还有望成为治疗新冠病毒感染的重要手段之一。
为什么AR拮抗剂能够成为治疗新冠的潜在药物？众所周知，靶点AR在癌症治疗领域已经是一个较为成熟的靶点，但在2020年6月，美国毛发专家Andy Goren发现雄激素性脱发还与新冠发病机理具有关联性，且临床存在新冠患者男性居多、发病较重的现象。追本溯源，研究人员发现雄激素与AR结合后，可以促进前列腺细胞中TMPRSS2以及ACE2的表达，而TMPRSS2以及ACE2是新冠病毒入侵人体时必要经历的程序，能够启动病毒外膜与细胞膜的融合，为病毒进入细胞提供便利。
所以，和开拓药业一样，海创药业也在拓展HC-1119治疗新冠的潜力，COVID-19住院患者的治疗已于2021年7月获得ANVISA批准在巴西进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验，预计最快可于2022年提交紧急授权使用(EUA)和NDA，成为又一款口服新冠药。
02创新壁垒：双技术平台
海创药业在创新上的潜力，来自于氘代技术与PROTAC双平台。
第一大平台：氘代技术
氘(D)是氢(H)的同位素，又称重氢。氘由于携带氢缺乏的中子，具有与氢类似的化学性质，但氘能与碳形成低频率且比与碳氢键更稳定、能承受化学或酶促裂解的化学键C-D；另一方面，氘比氢有较小的摩尔体积和较低的亲脂性，比氢重2倍，C-D键也比C-H键短。碳-氘键的低振动拉伸频率使其与碳-氢键相比基态能量更低，促使其在氧化反应中更稳定。
而C-H键的断裂是药物代谢过程中的共同特征，用氘代的C-D键断裂更为困难，因此氘代化合物代谢速率变慢，可以增加活性药物的半衰期或/和暴露量，从而降低给药频率或给药剂量。这种替代还可以通过减少有毒代谢产物的形成来降低毒性。
氘代技术的优势在于：
一，增加药物暴露量，延长药物在体内作用的时间；
二，减少特定代谢产物，改善代谢谱；
三，减少相互转化，稳定立体异构体，降低副作用；
四，降低首过效应，增加口服生物利用度。
▲全球氘代药物Ⅲ期临床试验阶段列表
截至2021年8月31日，全球共有7种氘代药物已达到Ⅲ期临床试验阶段，其中，有3款进入临床Ⅲ期及以后的阶段的氘代药物是在中国境内进行，分别是海创药业的HC-1119、百时美施贵宝的BMS-986165、泽璟制药的杰克替尼。
第二大平台：PROTAC
PROTAC即蛋白降解靶向嵌合体(Proteolysis targeting chimera)技术，其概念最早由美国教授Craig Crews等人于2001年提出，是一种利用细胞内泛素-蛋白酶体系统(UPS)，定向清除细胞中变性、变异或者致癌蛋白的新型靶向治疗方法。
与传统小分子药物和单抗药物不同，PROTAC提供结合活性，促进靶蛋白与E3连接酶接近从而引发泛素化，进而促使靶点蛋白降解，属于“事件驱动(Event driven)”，不需要直接抑制目标蛋白的功能活性，药物也不需要与目标蛋白长时间和高强度的结合，因此可以靶向表面光滑缺乏小分子结合区域的蛋白，及很多无法用小分子调控或抗体无法到达的靶点。
▲?几种典型药物类别体内作用机制的对比分析
而传统小分子药物和单抗药物往往通过持续占据靶蛋白的活性位点以阻断其功能，属于“占位驱动(Occupancy driven)”，这类药物需要满足一定的剂量、足够长的半衰期、足够高的亲和力等条件，易引发副作用大、脱靶毒性和耐药性等问题。
PROTAC作为靶点蛋白的识别部分不需要具有抑制或激活靶点蛋白的功能，只要是能和靶点蛋白结合的配体分子就具有用于进一步开发成为PROTAC化合物的潜力。相较之下，优势显著：选择性高、降解活性强、能够靶向传统不可成药靶点、解决小分子药物耐药性等问题，技术应用治疗领域广泛。成为眼下解决靶向不可成药靶点、药物耐药性问题的重要潜力手段。
截至2021年8月31日，全球进入临床的PROTAC口服药物已有8个，分别为ARV-110、ARV-471、CC-94676、CFT7455、KT-474、NX-2127、HSK29116和BGB-16673。早期的临床数据已验证了PROTAC药物的有效性和安全性，在不久的将来，多个PROTAC药物有望获批上市，惠及患者。
▲?全球进入临床的PROTAC口服药物
所以，PROTAC药物在全球暂无相关产品获批，目前进度最快的两款药物都是来自Arvinas的ARV-110(NCT03888612)和 ARV-471(NCT04072952)，分别治疗转移性去势抵抗性前列腺癌和乳腺癌。
而在国内，进入临床试验的口服PROTAC药物管线仅有海思科的HSK29116，其靶点为布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK)，用于治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤。开拓药业的外用PROTAC药物GT20029已获CDE临床默示许可，靶点为AR，用于治疗雄激素性脱发和痤疮的外用药物，国内尚无靶点为AR的口服PROTAC药物进入临床阶段。
由于PROTAC分子量相对较大，解决药物的口服生物利用度及稳定性一直是PROTAC药物研发面临的挑战。以及PROTAC技术脱靶、细胞通透性、口服生物利用度、分子稳定性和耐药性等，例如PROTAC药物可直接降解靶点蛋白，理论上可解决靶向药物的耐药性问题。但全球进展最快的PROTAC药物仍处于临床试验阶段，尚未获批上市，在临床上尚未观察到产生耐药性。但PROTAC药物本身是否产生新的耐药性有待进一步研究。
基于两大技术平台，海创药业已经搭建了完善的管线体系。据海创药业招股书信息，公司目前有10个在研管线，其中9个是由公司自主研发的新药，1个是由合作引进新药。
●一、HP501
HP501的单药治疗高尿酸血症/痛风适应症已完成临床Ⅱ期试验，正在准备Ⅲ期临床试验方案，预计2021年启动临床Ⅲ期试验。
●?二、HP558
HP558是First-in-class的生长因子共受体CD44v6抑制剂，在欧洲已完成Ⅰ期临床试验，并已获准在中国境内开展Ⅱ期临床试验，预计2021年启动临床Ⅱ期试验。
●?三、HP518
HP518是针对AR的PROTAC药物，能同时降解野生型AR和突变型AR，有良好的口服生物利用度，具有解决前列腺癌耐药性的潜力，已在澳大利亚开展临床Ⅰ期试验。这是中国首个口服AR PROTAC药物。
03上市前斩获10亿C轮融资
要做到准确的前瞻性的战略布局，即使对于专业的投资人来说也是很有挑战性的。在上市前，海创药业总计完成了4轮融资，获得30余家投资机构的认可，其中C轮融资更是高达10亿人民币，建银国际、国药中金、泰格医药、德诺资本等赫然在列。
德诺资本创始合伙人林云峰表示：“海创药业顶尖的国际化研发团队、高效的临床推进速度、均衡且具有差异化的pipeline，使我们坚信其一定能成长为行业领先国际化创新药企。随着海创药业HC-1119治疗前列腺癌适用症完成临床Ⅲ期，治疗新冠的Ⅱ/Ⅲ临床试验在巴西正式开展入组病例，及HP-501即将进入临床Ⅲ期，海创药业将在2023年进入产品商业化阶段。”
“同时，海创药业作为国内PROTAC领域第一梯队企业。”林云峰补充，“我们坚信海创药业围绕其PROTAC靶向蛋白降解技术平台，将持续开发出国际领先的创新药，靶向不可成药靶点及解决药物耐药性问题。”
在二级市场方面，目前全球以PROTAC作为核心技术的上市生物技术公司市值表现都比较不错，像是Arvinas(市值42.41亿美元)、C4 therapeutics(19.44亿美元)、Kymera(31.72亿美元)、Nurix(14.30亿美元)。
海创药业曾将HC-1119授权给海思科，后又将其回收。回收时产生的费用导致海创药业在2020年的利润出现波动。因此海创药业在2020年度亏损较高，而2021年公司再无同类购入行为，故亏损较去年同期有所减少。
而在研发投入方面，也可以看出随着产品逼近商业化阶段，海创药业的研发投入持续增加。公司在2018年、2019年、2020年及2021上半年，研发费用分别支出4898.6万元、1.17亿元、4.29亿元和1.28亿元，均占公司总支出费用的75%以上，高度重视产品研发。
海创药业募集资金的重点，也是继续加码产品研发；此外，由于HC-1119已经进入Ⅲ期临床阶段，HP501可能也将在2022年内进入Ⅲ期临床，海创药业需要开始建设大规模的研发生产基地来保证产能。
04小分子降解剂百家争鸣，热门靶点AR谁先跑出？
从前文所述我们可以看见，无论是抑制剂、拮抗剂还是PROTAC降解剂，以AR为靶点治疗前列腺癌几乎都是头部几家药企的管线布局方向。
前列腺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，中国前列腺癌占男性恶性肿瘤发病人数第六，死亡人数第七。从2015年到2019年，中国前列腺癌的新发病例数已经从8.8万人增长10.8万人，复合年增长率为 5.3%。预计到2024年，新发病例数将达到14.4万人，并于2030年到达19.9万人，复合年增长率为5.6%。
前列腺癌是发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，属于多阶段进行性疾病，但由于中国男性前列腺癌特异抗原(PSA)筛查率不高，导致国人前列腺癌早诊早筛渗透率低。
雄激素剥夺治疗(ADT)是前列腺癌治疗的重要方法，而那些持续ADT后疾病依然进展的前列腺癌则属于去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。经过对CRPC疾病机理的深入研究，人们发现AR在前列腺癌的发展中起到重要作用，因此AR成为了治疗CRPC的重要靶点，AR抑制剂/拮抗剂/降解剂成为治疗前列腺癌的重要手段。
AR抑制剂主要通过抑制AR进而阻断细胞分子通路，这类药物有氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、恩扎卢胺、阿帕他胺以及达罗他胺。目前，中美已上市的AR抑制剂有6款，如下：
针对上市的小分子抑制剂，采用PROTAC技术的小分子降解剂效果更佳。传统AR小分子抑制剂如果长期使用会出现部分激动特性，易产生耐药，这也成为PROTAC技术发力的方向。
例如，第一代AR抑制剂比卡鲁胺与AR结合能力较弱、治疗效果较差，治疗过程中可能诱发AR突变。由于比卡鲁胺产生耐药性，已被欧美市场淘汰。第二代AR抑制剂如恩扎卢胺与AR结合能力强，能克服因使用第一代AR抑制剂产生突变而导致的耐药性。
但是第二代AR抑制剂在治疗过程中也会产生新的突变，从而产生耐药。AR突变主要有围绕配体结合部位而产生的点突变和配体部位缺失的剪切突变(如AR-v7)。因此，第二代AR抑制剂，如恩扎卢胺、阿帕鲁胺、达那鲁胺等对带有AR-v7的剪切突变和某些点突变(如：F876L突变)的前列腺癌治疗效果不佳。据研究数据表明，经过第二代AR抑制剂治疗人群中，约有20-40%的AR-v7突变。
目前，国内临床进展最快的治疗前列腺癌的AR抑制剂是海创药业的HC-1119、恒瑞医药的SHR3680和开拓药业的普克鲁胺，均已进入Ⅲ期临床试验。
由此看来，海创药业旗舰管线HC-1119未来面临多方商业化竞争，未来谁能最先跑出，将拭目以待。