来源 :医药观澜2023-02-15
近日，泽璟制药宣布，该公司有三款1类新药向中国国家药监局药品审评中心（CDE）递交临床试验申请，并获得受理。分别为：1）TLR8激动剂注射用盐酸ZG0895，拟开发治疗晚期实体瘤；2）口服泛KRAS突变抑制剂甲苯磺酸ZG2001片，拟开发治疗KRAS突变的肿瘤；3）LAG-3/TIGIT双特异性抗体注射用ZGGS15，拟开发治疗晚期实体瘤。
截图来源：CDE官网
注射用盐酸ZG0895
作用机制：TLR8激动剂
ZG0895是泽璟制药自主研发的一种新型高活性、高选择性的Toll样受体8（TLR8）激动剂，本次申报临床的适应症为晚期实体瘤。公开资料显示，TLR8可识别病原体衍生的单链RNA片段，以触发先天性和适应性免疫反应。鉴于TLR8激动剂可激活机体的先天性免疫系统，TLR8激动剂还有望用于抗乙肝病毒感染等抗病毒治疗。目前全球范围内尚未有高选择性TLR8激动剂类药物获批上市。
据泽璟制药新闻稿介绍，ZG0895在体内外药理药效研究实验中均展现出较好的TLR8激动活性作用。它既可以高选择性地激动TLR8，刺激TLR8相关细胞因子分泌，进而激活髓系免疫细胞，逆转调节性T细胞（Treg）的免疫抑制功能，从而强烈抑制肿瘤生长；又可以诱导骨髓来源的抑制性细胞的凋亡，激活和增强对肿瘤的免疫反应。
此外，ZG0895在多种体内模型中也展现出较好的抗肿瘤活性，可以导致肿瘤消退。皮下注射后，ZG0895展现出独特的药代动力学特性，可以降低药物进入循环系统后可能带来的全身性免疫系统持续激活的风险，具备良好的安全性。同时，基于人体免疫防御的互补性，针对先天性免疫类药物和现有肿瘤免疫类药物联合应用有望产生更好的协同抗肿瘤效应，使无免疫应答的“冷”肿瘤转变为有免疫应答的“热”肿瘤。泽璟制药新闻稿表示，ZG0895有望成为一个全新的晚期实体瘤治疗新药，并可与肿瘤免疫治疗药物等其它药物联合增强抗肿瘤药效，从而改善患者的生活质量和延长寿命。
甲苯磺酸ZG2001片
作用机制：口服泛KRAS突变抑制剂
ZG2001是泽璟制药开发的一种新型口服泛KRAS突变抑制剂，主要适应症是KRAS突变的肿瘤。在肿瘤患者中，RAS基因的突变非常广泛，大约30%的肿瘤中含有RAS突变。RAS蛋白由K、H、N 三个亚型组成，RAS突变的肿瘤中主要以KRAS突变为主，约占85%。
据泽璟制药新闻稿介绍，ZG2001可特异性地与SOS1的催化区域结合，阻止其与失活状态KRAS-GDP的相互作用并同时阻断SOS1驱动的反馈，减少KRAS-GTP激活状态的形成，从而抑制MAPK信号通路在KRAS突变依赖性癌症中的作用，发挥抗肿瘤作用。
由于ZG2001可以高选择性地抑制SOS1，阻断多种KRAS突变体的活性，因此其具有治疗多种KRAS突变实体瘤的可能性。ZG2001在体内外实验中均展现出良好的抗肿瘤作用，且与KRAS G12C、MEK等抑制剂类药物联合具有协同增效抗肿瘤作用。泽璟制药新闻稿表示，ZG2001有望成为一个全新的治疗KRAS突变肿瘤的靶向新药，并可与其它药物联合治疗增强抗肿瘤药效，从而改善患者的生活质量和延长寿命。
注射用ZGGS15
作用机制：LAG-3/TIGIT双特异性抗体
ZGGS15是泽璟制药自主研发的人源化抗淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）和抗具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT）的双特异性抗体，有望用于治疗多种晚期实体瘤。
据泽璟制药新闻稿介绍，ZGGS15拥有双靶向阻断LAG-3和TIGIT的作用。该药既可以通过有效阻断LAG-3与其配体MHC-II等的信号通路，激活TCR信号通路，又可以有效阻断TIGIT与其配体PVR等的信号通路，促使PVR结合CD226产生共刺激激活信号，进而促进T细胞和NK细胞的活化和增殖，并产生细胞因子，从而具有协同增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。
在临床前动物模型中，ZGGS15单药具有良好的抗肿瘤增殖作用，且该药抗PD-1抗体联合，具有比抗LAG-3单抗或抗TIGIT单抗与抗PD-1抗体联合更好的协同增强抗肿瘤增殖的作用，提示ZGGS15在临床试验中可能具有良好的抗肿瘤治疗作用。同时，ZGGS15在非人灵长类动物中显示出良好的药代动力学特征及安全性特征。
希望泽璟制药这三款1类新药后续临床研究顺利，早日为患者带来新的治疗选择。