2024年或将是百济、君实、和黄们出海“建勋章”的关键之年，但近期的系列波折，却让创新药企们在期待中生出畏惧。几年前布局的管线，还要不要出海？要不要转身与本土的Pharma合作？行业风向逻辑是否生变？
时钟指向下午6点，“创新一哥”百济神州突然传来“20分钟后要召开一场线上媒体沟通会”的消息，打破了原本的平静。
会上一眼望去，与百济PD-1产品替雷利珠单抗相关的关键高层几乎全员出席：吴晓滨、汪来、殷敏、闫小军、祁彦。
差不多同一时间，百济发布两则重磅消息：与诺华关于PD-1产品的合作终止、收回替雷利珠单抗全球权益；二是其PD-1在欧洲获批首个适应证，在FDA的一项上市许可申请也已获受理。
短短时间，惊雷乍响。刚接收这一信号的媒体发问皆尖锐犀利，欲刨根问底：商业化能否完全接住？是否会影响业绩？是否有新的合作计划？后续临床开发策略是否有调整……
此事已过去几天，但业内讨论之声仍不绝于耳。“利好”派因泽布替尼的单兵作战到现在终于“双百出海”而喜，但更多人因百济全盘接回“孩子”而忧：在实体瘤上的商业化组织框架怎么搭，人怎么用，钱怎么花，是否会偏向利润更高的领域作调整？
值得肯定的是，百济终于验证了“国产PD-1能不能出海”的问题。但紧接着，百济又走到了尚且没人走过的地方，前方似乎仍旧是大雾迷茫。
欧洲商业化三大挑战
“我们完全有信心在全球将PD-1的商业化做好。”百济的底气，源自近几年交出的商业化成绩单，以及已经搭建起的较成熟的商业化体系。
首先，百济BTK抑制剂泽布替尼（百悦泽）很可能成为国内首个10亿美元级“重磅炸弹”。2023上半年，泽布替尼全球销售额为36.12亿元，超出去年同期2倍之多，目前已在美国、中国、欧洲、英国、加拿大等超过65个市场获批多项适应证。
另一核心产品替雷利珠单抗作为国内第7款上市的PD-1产品，虽姗姗来迟，但却完成了快速脱颖而出、漂亮“赶超”到成为市场第一的强势猛攻。
过去两年，替雷利珠单抗适应证拓展速度爆发，在“选大”的同时争取到了对肺癌和肝癌的先发位置，且一些适应证是国产PD-1系列中首度获批。截至今年上半年，替雷利珠单抗11项已获批适应证中，有9项纳入国家医保目录，为同行最多。在对PD-1医保和准入整体节奏有较好的把握下，上半年市场销量再次提速，销售额同比增长42.5%，达到18.36亿元。
当然，百济PD-1迅猛增势必然离不开本身的临床疗效，在欧洲获批是一大证明，除此之外国内如康方生物、齐鲁制药在内的多家药企将替雷利珠单抗作为头对头III期临床的参照药物，也能有效佐证。
商业化产品的成功，离不开百济完善的商业化策略。一方面，百济根据产品的成长性和盈利贡献程度来确定各类产品的投入力度。另一面，百济根据国内肿瘤市场的成熟程度制定差异化的商业策略。在PD-1上面，百济有专门负责肺癌、肝癌、消化道肿瘤等瘤种的专队。
一直以来，百济在商业化上呈现“产品未至，销售先行”的特点。早在2017年，百济与新基合作，拿到两款血液瘤产品，为泽布替尼商业化提前铺垫；而与安进和诺华的合作，也让其在实体瘤的商业化上有了良好开局。正因如此，绿叶制药不久前就其重磅产品的商业化与百济达成了合作。
然而，计划赶不上变化，如今失去诺华的“支撑”，替雷利珠单抗远赴欧洲的商业化开局，还能维持漂亮的姿态吗？
行业希望如此，但不可否认的是，还有很多挑战，正等待着百济。
主要挑战一，百济在欧洲市场的销售经验或有待成熟，且此前在欧洲的商业化团队重点关注在血液肿瘤领域。
数据最为直观。上半年，泽布替尼销售情况虽较好，不过约70%的收入贡献源自美国市场，充分覆盖的是美国的血液科重点医生和临床中心，另中国市场的贡献近20%，欧洲、英国、加拿大、澳大利亚等市场表现相对不算突出。
另一面，百济在沟通会上表示，之前已经组建了血液瘤商业化团队，能覆盖主要国家政府事务、医保、商业保险的基础框架已搭建完成，后续需做的仅是“量的扩大”。不过，在上半年财报中，百济提到在欧洲已经建立了一支商业化团队，但重点关注仍是血液肿瘤治疗领域的医学思想领袖。泽布替尼的适应证是血液肿瘤，相对于肺癌、肝癌、胃癌等多种分型复杂、多样的实体瘤，资源更为聚焦、集中的血液肿瘤相对更适合作为海外商业化建设的入门产品。反过来，PD-1所在的实体瘤领域，将面临更多荆棘。
搭建起一个更具挑战性的实体瘤商业化团队，意味着更多的资金和人力投入。2022年，百济的销售费用约为60亿元，销售费用率高达62.7%。今年上半年，百济神州销售费用超过了34亿元，如继续产生更高的商业化投入，会加速消耗账上现金。这笔帐，百济又该如何算？
挑战二，欧洲市场的复杂性怎么面对？一位曾花费大量时间研究不同国家市场并量身制定市场策略的资深大佬告诉E药经理人，在欧洲，虽然产品上市申请注册可以通过欧盟EMA，但各个国家的医保准入不一样，准入复杂程度相当高，政策规定更是“五花八门”。尤其是意大利，每个省都有自己的支付方式，需要一个一个地做工作。叠加不同的药品注册与医保支付体系，单一战略可能无法解决不同市场各自的挑战。而在复杂的市场中运营，企业需要投入大量精力与资金。
挑战三，产品自身是否扛得住竞争。泽布替尼用“头对头”对比BTK抑制剂老大哥的方式证明了同类最优的优势，助其关键的大适应证得以快速获批。但对于替雷利珠单抗这一上市顺位较晚的PD-1来说，虽具备一定的低价优势，但此次在欧盟获批的二线食管鳞癌（ESCC）这一适应证，不如在中、日、韩等亚洲国家“吃香”，而市场中更是有K药、O药等PD-1老“霸主”相争。
合作戛然而止，给百济PD-1出海后的第一步，蒙上了阴影。在沟通会上，百济也提到，并不排除与其他公司合作的可能性，一切要看整个事情的演化。
全球临床开发怎么推？
接下来，关于替雷利珠单抗在全球的临床研发策略、注册会否有调整？也备受关注。
先肯定的是，作为实体瘤领域的“基石”产品，继续打造替雷利珠单抗联合用药方案的策略不会变。百济回应：目前有10款以上的药物和替雷利珠单抗做联合开发，会坚定不移将现有进程加速往前推。另外，百济表示虽此前与诺华达成合作，但大部分关于PD-1的全球临床由百济进行，尤其是后期临床试验。
从适应证来看，截至今年上半年，百济在全球和中国启动或完成了21项潜在注册可用临床试验，包括13项 III期临床试验和4项关键性II期临床试验。其中，在ESCC领域共有3项，覆盖2项全球性临床，此次FDA受理的也是针对用于治疗一线ESCC患者。
除此之外，截至今年上半年百济PD-1针对肺癌、肝癌、胃癌展开了全球性临床试验，肺癌1项，肝癌2项（1项为单臂试验），胃癌1项。
百济在沟通会上给外界释放的信号是，希望胃癌、肺癌这两个大适应证能尽快获批，并将进一步推动申报，尤其是可关注在欧盟推动肺癌适应证的进展，而在美国FDA方面可以期待其它适应证获批。
然而，在通往FDA获批路上，替雷利珠单抗的艰辛似乎可以预想。
作为全球创新药规模最大、药品价格最高的市场，美国往往是中国药企出海的首选之地。大约8年前，百济便开始和FDA沟通。
2021年1月，百济与诺华签订授权协议，授予诺华在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国等多地生产和商业化替雷利珠单抗的权利。同年9月，百济基于全球多中心的III期试验数据首次向FDA递交了替雷利珠单抗的新药上市申请，第一个申请的适应证便为鳞状食管癌（ESCC）。
不过，在去年7月，FDA延期了替雷利珠单抗针对该适应证BLA的审批时间，原因是无法如期在中国完成所需的现场核查工作。
在FDA延期审批的同时，诺华决定暂不推进原定下半年在美国递交用于二线非小细胞肺癌的上市申请计划。诺华首席执行官曾在接受外媒采访时透露，FDA认为百济主导的临床研究在患者数量和使用的标准治疗方面没有充分反映美国人群特征。
至今，FDA已受理替雷利珠单抗的一项上市许可申请，用于一线治疗ESCC患者，但能否获批，还是个未知数。
就目前来看，情况并不容乐观。
从诺华“分手”之事上能嗅到蛛丝马迹，PD-1的逻辑或许生变。去年，诺华放弃了在美国递交替雷利珠单抗一线治疗鼻咽癌、非小细胞肺癌这两大适应证的上市申请。其在接受外媒采访时还这样表示：PD-1的前景发生了很大变化，也正因如此，会重新评估其产品布局策略。
除此之外，君实和信达的PD-1产品也在赴FDA上市路上屡屡受挫。
一位曾在任职于FDA的行业人士表示，在FDA提出project optimus计划（要求更多的剂量探索和剂量优化）和project diversities指南（要求药企的临床试验尽可能地纳入更多人种）后，国产创新药的出海FDA的路已经更难了。
此外，中国本土生物医药公司出海项目被退回，还可能是跟监管环境以及市场趋势有关。有受访者表示，先是FDA要求美国的临床试验是国际多中心临床，另外某些在制造方面的监管政策收紧，可能会导致在中国生产的产品出海较为困难。
而从整体产品研发布局来看，财报数据显示，2022年和2023上半年在研项目投入方面，关于替雷利珠单抗的投入要小于泽布替尼。作为最具代表性的自研产品之一，百济仍在持续开发潜在“同类最佳”sonrotoclax（BCL2抑制剂）和BTK CDAC作为泽布替尼的补充，进一步扩展至更多的恶性血液疾病领域，以夯实城墙。
带给行业的新启示
可以想象，如果没有下一个合作伙伴，自己做PD-1全球研发和商业化的百济，势必要面临全系统的挑战。但百济遇到的问题，并不会是孤例，他是药企出海都会遇到的，行业到底要从中学习什么？
今年以来，已有数款国产创新药被跨国药企退回，如凌科药业的JAK1抑制剂、基石药业的PD-1/PD-L1、诺诚健华奥布替尼、加科思SHP2抑制剂……
显而易见，背后几乎共有的原因是MNC调整管线的逻辑。
如诺华二次“退货”百济产品，实际是在其聚焦五大领域后调整的结果，目前诺华在研项目数量已经缩减不少，其中实体瘤便是“受灾”最严重的领域，且更为注重新兴技术。
有业内人士向E药经理人表示，“其实合作MNC是一个动态学习的过程，应该对其中产生的风险作出应对准备和理性分析。在合作过程中，要学习MNC国际化的模式和‘培养产品’的合理方式。更要记住自己的最终目标是炼成深入骨髓的全球化思维、培养具备全球化能力的团队。”
上述人士也认为，“出海”二字，亦是一个过程，应在几年前布局的“旧产品”和极具FIC/BIC潜力的产品，以及更早更新的产品上作出合适的策略、达成平衡。
一大趋势是，当PD-1等早已经很“卷”的产品还在绞尽脑汁出海时，一些聚焦基础科学成果转化、原始创新的早期研发公司和高校团队正在被罗氏、诺和诺德、AZ等MNC纳入中国“生态圈”。理应看到，MNC中国生物技术“淘金”热正在向更早期前移，来自中国的基础科学创新成果正在以MNC“养成式“的新模式走向全球。
但在另一面，对于一众“旧产品”，该怎么办？
上述业内人士表示，可以探索新的出海目的地、“曲线”实现其出海目的。同为国产PD-1四小龙的君实已经开始探索新的出海目的地，与康联达生技合作，在东南亚地区9个国家对特瑞普利单抗进行合作开发和商业化。康方生物也宣布在正大天晴之外，为派安普利单抗找到了新的合作伙伴Specialised Therapeutics，授予后者在澳大利亚、新西兰等东南亚11个国家关于该产品的独家销售权。而复宏汉霖更是很早便开始拓展东南亚地区市场，其出海实力已被业内公认。
在目的地选择上要作出更多斟酌的同时，一个趋势悄然出现：创新药企陆续“牵手”本土Pharma。仅今年8月，就传出三起本土Pharma与创新药企的合作交易：济川药业与南京征祥医药；德琪医药与翰森制药；先声药业旗下的抗肿瘤创新药公司先声再明与迈博太科。可以看到，此类其合作日渐活跃，两两合作都希望在新的行业趋势下达成优势互补。