“亏损52.19亿元”。
“研发费用高达59.62亿元，同比增长了8.23%”。
这是百济神州2023年半年报的两组数据，这个成立十余年的创新药企业距离盈利仍然遥遥无期，而研发投入持续增加。
要看中国创新药企业的财报，百济神州是必看的一家，创新、国际化等都是其光环。当前市场行情较为低迷的情况下，市场正在对创新药企业的光环“去魅”，利润成为了重要的衡量指标。
在研发费用和销售费用上，2022年百济神州的研发费用率为116.58%，销售费用率为62.69%，处于非常高的水平。而恒瑞的该组数据分别为22.97%、34.54%。
早有准备，在自身研发以及商业化不及预期的情况下，百济神州自2019年开始便引进了一些成熟产品，以期解决产品困境，引进了诺华、安进等MNC以及一些Biotech企业12款成熟商业化的产品，为其研发奠定了基础。
在“必须拥有差异化的全球竞争力”这一选择产品管线与研发方向的基本原则下，百济神州引进的产品覆盖从小分子、单抗拓展到双特异性抗体、ADC、mRNA、细胞疗法等新兴技术领域，为中国新药的“第二波浪潮”做准备。目前拥有在研管线13款，包括“新靶点”、“中国首个”等标签药物。
百济神州已与海外多个药企达成了BD交易，在交易数量、交易产品数量和金额方面远超于同行。广泛的研发和商业化合作，有力扩充了百济神州的产品管线，加强了自身竞争力。虽然目前百济神州处于研发费用持续增加的现状，但是其管线中不乏重磅产品以及先进的治疗模式，随着临床研究的推进，在不远的将来百济神州将迎来更多的果实。
本文主要对百济神州引进的管线进行梳理，从引进的产品如何互补完善自研产品管线的角度简单分析，供行业参考。
一
引进成熟上市产品，为公司带来营收增长点
截止目前百济神州商业化产品有16款，其中与安进、诺华等药企合作授权引进了12款成熟产品，这些产品为百济贡献可观的收入，为其商业化奠定了基础。
就在本月2号，百济神州发布公告，称与BMS-Celgene和解并终止3款成熟产品商业化合作，这3款药物分别是瑞复美?、维达莎?和ABRAXANE?。百济神州与2017年与新基物流签订许可协议而获得了这三款药物，不得否认的是，作为百济神州最先引进的一批成熟产品，其为公司自研产品的商业化奠定了良好的基础。
百济神州授权引进的商业化产品
安进：地舒单抗、贝林妥欧单抗、卡非佐米
2019年10月，百济神州与安进订立合作协议，百济神州负责安进的抗肿瘤产品安加维?（地舒单抗注射液）、倍利妥?（贝林妥欧单抗）及凯洛斯?（卡非佐米）在中国大陆获批后五年或七年的商业化权利。公司在中国大陆商业化3 款药物期间，双方同意按照50/50 的原则平分各产品的利润并承担相应的损失。商业化期满后，公司将有权保留一款产品在中国继续销售，并将有资格在额外的5年时间内对未保留产品在中国的销售分级收取中单位数至低双位数的特许使用费。
地舒单抗是全球首个获批的特异性靶向抗RANKL疗法，对可溶性、跨膜形式的人RANKL具有高度亲和力和特异性。通过阻止RANKL和其受体物质结合，抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。2023年5月，安进宣布了一项针对近50万绝经后骨质疏松症女性的真实世界研究的最新数据。研究显示，与口服阿仑膦酸钠相比，地舒单抗降低了患者的骨折风险。
该产品于2020年11月在中国获批上市，用于预防实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤引起的骨相关事件，商品名为安加维?。目前该药物在国家医保目录乙类，正在快递放量增长。
来源：医药魔方
中国地舒单抗生物类似药竞争格局
贝林妥欧单抗是一款双特异性CD19 导向的CD3 T 细胞衔接分子（BiTE?），是首个获批的双特异性T细胞衔接免疫疗法，已在60余个国家获批用于治疗急性淋巴细胞白血病患者。该产品于2020 年12 月被NMPA 附条件批准用于治疗成人复发或难治性前体B 细胞急性淋巴细胞白血病。
贝林妥欧单抗是目前国内唯一上市的CD19×CD3 双特异性抗体药物。其他CD19×CD3双抗在临床1期及临床前等早期研究阶段。
国内CD19×CD3 双特异性抗体药物竞争格局
卡非佐米是一种四肽环氧酮蛋白酶抑制剂，已在超过60 个国家获批用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）患者。2021年7月，该产品获NMPA附条件批准上市，与地塞米松联用，治疗复发或难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）成人患者，患者既往至少接受过2种治疗，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂。
在国内尚无卡非佐米的仿制药上市，多款仿制药正在准备进入临床阶段。
来源：医药魔方
EUSA Pharma：达妥昔单抗β，司妥昔单抗
百济神州与EUSA于2020年1月13日就签署就孤儿生物制剂药物萨温珂?及QARZIBA?在中国大陆、中国香港、中国澳门及中国台湾地区的分销、许可和供应协议。根据协根，百济神州同意在有关地区出资并进行所有临床开发及药政申报，并计划在批准后将两种产品推出及商业化。EUSA 已收取4000 万美元的预付款，并有资格在达到药政申报和商业里程碑后，获得最高合计1.60 亿美元的付款。此外，EUSA 也有资格获得未来产品销售的分级特许使用费。
达妥昔单抗β于2021年8月获NMPA附条件批准用于治疗12月龄及以上的高危神经母细胞瘤患者和伴或不伴有残留病灶的复发或难治性神经母细胞瘤患者。除达妥昔单抗β以外，目前，国内尚没有已上市或处于临床阶段的达妥昔单抗候选药物。
司妥昔单抗是一种白细胞介素-6（IL-6）拮抗剂，用于阻断在特发性多中心型 Castleman 病（iMCD）患者中检测到升高的多功能细胞因子 IL-6 的活动。
诺华：5款成熟产品
百济神州与诺华达成战略合作，获得在中国境内指定区域推广五款诺华旗下抗肿瘤药物的权利。包括：泰菲乐?（达拉非尼）、迈吉宁?（曲美替尼）、维全特?（帕唑帕尼）、飞尼妥?（依维莫司）、赞可达?（塞瑞替尼）。
百奥泰：贝伐珠单抗类似物
2020年8月，百济神州与百奥泰就BAT1706（贝伐珠单抗）签署授权、分销、供货协议，此次交易首付款及里程碑款总金额最高至1.65亿美元。百奥泰的BAT1706已于2021年11月在中国上市，适应症包括晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌和转移性结直肠癌。
贝伐珠单抗通过抑制肿瘤内血管生成，达到切断肿瘤细胞的血管营养供给的目的，可以有效延长各种肿瘤靶向药物的耐药时间节点。所以，贝伐珠单抗在肿瘤药物联用中的作用无法被替代。百济神州引进百奥泰这款药物的目的显而易见。
二
围绕 PD-1 开发多款潜在重磅产品，联合治疗形成有效补充
目前仍然仅有20%左右的患者对PD-1/PD-L1抑制剂治疗有反应，大部分的肿瘤响应不佳，并且也会在治疗后发生耐药的情况，PD-1/PD-L1的联合疗法通过改善肿瘤抗原呈递或拯救功能失调的免疫效应细胞来提高PD-1阻断的功效，从而提高响应比例和疗效。
百济神州在联合用药方面引进的产品及达成的合作
雷利珠单抗作为百济神州的核心产品，百济神州进行了多种布局来深挖该抗体未满足的临床需求，方法之一是利用引进的司曲替尼（Sitravatinib）通过重塑TME克服PD-1的耐药性，方法之二是利用引进的Zanidatamab和ZW49通过免疫原性细胞死亡使肿瘤对PD-抗体敏感，其余几种方式是基于自研产品的联合疗法，如TIGIT抑制剂等。
另外，为联合用药建立供应，百济神州与德琪医药、亚虹医药等药企建立临床战略合作关系。
以替雷利珠单抗为中心的多种肿瘤治疗方案，来源：百济神州官网
Mirati：Sitravatinib，改变肿瘤微环境，解决PD-1耐药问题
Sitravatinib是由Mirati研发的口服广谱选择性激酶抑制剂，能够有效抑制抑制VEGFR和TAM（TYRO3、AXL、MERTK）受体家族，将免疫抑制性肿瘤微环境（TME）转变为免疫支持性肿瘤微环境。公司于2018年与Mirati签订协议，获得Sitravatinib在亚洲、澳大利亚及新西兰的开发、生产和商业化的权利。
Sitravatinib作用机制，来源：Mirati官网
目前，多项Sitravatinib用于治疗PD-1难治性或耐药性实体瘤的临床试验已开展，第一是用于2/3L非小细胞肺癌的治疗，目前处于临床3期研究阶段；第二是用于2/3L 食管鳞状细胞癌，目前处于临床2期研究阶段；第三是用于实体瘤的治疗，目前处于临床1期研究阶段。
Sitravatinib联合替雷利珠单抗用于治疗非小细胞肺癌的试验取得了积极结果：具有良好的耐受性和抗肿瘤活性；受试者整体的客观缓解率为16.9%，疾病控制率在84.5%，无进展生存期为5.5个月。
不过最近Mirati公布了一件坏消息：不打算继续开发Sitravatinib的任何适应症。同时，Sitravatinib联合BMS的Opdivo治疗肺癌的3期试验失败。同样是PD-1，百济神州如何打算？
根据科睿唯安数据库，预测Sitravatinib销售额从2024年的0.51亿美元将增加至2029年的6.37亿美元。
三
打造产品差异化竞争力，引进潜力靶点
百济神州在肿瘤领域通过授权引进的方式布局了CD70、STEAP 1以及MCL-1等多个具有潜力的靶点。具体是，与Seagen达成了SEA-CD70的合作协议，获得亚洲（除日本外）、澳大利亚、新西兰等地区的商业化权益。此外，与安进达成合作引进了一些双抗产品（如STEAP 1x CD3）。
百济神州在引进的差异化管线
安进：AMG 509，STEAP 1x CD3双抗
AMG 509于2023年3月获CDE批准进行临床试验，这是一款可同时靶向STEAP1和CD3的双特异性T细胞结合器，目前正在开展治疗去势抵抗性前列腺癌的1b期临床试验。
AMG 509是一种新型人源化双特异性T细胞募集抗体，能与人、灵长类动物的STEAP1抗原和T细胞表面的CD3受体结合。在结构设计上，安进利用了Xencor公司的Xmab 2+1非对称技术，并且延长了这一蛋白的半衰期。此前，AMG 509已经在研究中表现出显著降低患者前列腺特异性抗原（PSA）水平的活性，它还曾获得美国FDA授予治疗尤因肉瘤的孤儿药资格。
目前AMG 509正在开展一项治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者的1期临床试验，目的是评估候选药在成年受试者中的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量（MTD）和2期推荐剂量（RP2D）。
安进：Sotorasib，抢占KRAS靶点领域布局先机
百济神州与2019年10月与安进公司就Sotorasib等产品达成开发及中国大陆商业化的战略合作。Sotorasib作为全球第一款获批的针对KRAS G12C靶点的抑制剂，其引进是对公司管线拓展的有力补充，也填补了公司在KRAS这一“不可成药突变”的布局空白。
Sotorasib是一款小分子KRAS G12C抑制剂，通过靶向与突变KRAS蛋白表面一个隐藏沟槽处的半胱氨酸发生不可逆结合，可使其进入失活状态，可用于治疗存在KRAS G12C突变的NSCLC及其他实体瘤。该产品于2021年5月早美国加速批准上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期/转移性成年NSCLC患者。
根据科睿唯安数据库，预测Sotorasib未来销售额增速较快，从2023年的3.58亿美元增加至2029年的9.33亿美元。
四
引进新技术，开拓成药边界
除了小分子和单抗技术平台之外，百济神州积极搭建了CDAC平台、ADC平台、细胞因子技术平台、细胞疗法技术平台及mRNA技术平台，为公司带来创新产品的输出。与Zymeworks、Shoreline等公司开展相关技术平台的战略研发合作，在拓展产品管线的同时，为新药开发提供了有力的技术保障。
来源：百济神州官网+制作
1、双特异性抗体：Zanidatamab，HER2双抗
百济神州与ADC龙头Zymeworks于2018年达成合作，以6000万的预付款引进了Zanidatamab和ZW49，获得了获得在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的开发和推广的独家授权，从而快速布局双抗及双抗ADC 技术。
Zanidatamab是Azymetric平台研发的新型靶向HER2双抗，一侧为Fab，另一侧为scFv，主要靶向HER2胞外区域的亚基2和亚基4的两个不同表位。因为采用scFv 和Fab 两种形式，因此其不存在轻链和重链的错配问题。因为其靶向HER2的两个不同表位，因此对HER2阳性的肿瘤有更高的结合能力，同时其不同的结合表位导致抗体聚集从而增强抗体结合靶点后的内吞；在抗体效应方面，其具有增强的ADCC，CDC 和ADCP 等效应，因此对肿瘤细胞具有更强的杀伤能力。
Zanidatamab正在进行多项临床试验，目前单药治疗胆道癌处于临床3期研究阶段。Zymeworks 在2023ASCO年会上口头报告Zanidatamab用于治疗既往经治的HER2基因扩增胆道癌2b期HERIZON-BTC研究的最新结果：在HER2扩增阳性的患者，ORR达到41.3%，DOR 达到12.9个月。有望以此获批开创新适应症。也为双抗药物出圈做出典范。
百济神州于2021 年10 月登记启动了Zanidatamab联合替雷利珠单抗及化疗用于一线治疗HER2 阳性胃食管癌的3期临床试验。
目前有多个靶向HER2的药物上市销售，全球市场规模超百亿美元。HER2靶点双抗目前尚未有药品上市。纵观国内HER2双特异性抗体研究格局，百济神州的Zanidatamab处于临床研究第一梯队。
国内HER2XHER2双抗竞争格局
2、ADC领域
Zymeworks：ZW49，HER2双特异性ADC
Zymeworks在Zanidatamab的基础上开发了一款靶向两个非重叠HER2表位的新型双特异性抗体偶联药ADC药物，即ZW49，结合Zymeworks的专利ZymeLink连接子和细胞毒素，提升了向肿瘤细胞递送毒素载荷的有效性，从而诱导更强的癌细胞杀伤力。百济神州启动了ZW49治疗HER2表达癌症的临床1期研究。
映恩生物：B7H4 ADC
近期百济神州引进了映恩生物的一款临床前ADC，靶点是B7H4，全球尚无同靶点药物获批上市，进入临床阶段的ADC仅有4款管线，国内企业尚未有管线进入临床。
Ambrx：定点偶联技术
2019年3月，二者达成全球研发合作。Ambrx开发的基因密码扩增专利技术平台，可以在大肠桿菌及中国仓鼠卵巢细胞中将非天然氨基酸有效地插入到蛋白中。通过这项技术，蛋白质可以进行特定位点专一性修饰。
目前百济神州利用Ambrx开发的基因密码扩增平台与定点偶联技术，设计新的linker以开发稳定性和选择性更好的下一代ADC。
3、NK细胞疗法
Shoreline
2021年6月，百济神州以4500万预付款与Shoreline Biosciences公司就后者诱导多功能干细胞（iPSC）NK细胞疗法达成合作关系。双方合作开发基于Shoreline公司技术开发的4个靶点的异体NK细胞疗法，百济神州拥有全球商业化权利，而Shoreline有权保留至多2个靶点在美国和加拿大的商业化权利。
目前针对血液瘤和实体瘤的细胞疗法，主要通过对自体或者健康供体来源的细胞进行工程化改造及扩增，受到包括转染效率及体外扩增能力等因素限制，导致细胞制剂的生产周期长，成本高，批间差大。使用多能诱导干细胞作为细胞疗法的细胞来源，则能够打破上述诸多限制，包括可以将iPSC免疫排斥的相关基因敲除，及免去载体GMP制备及质控检测等步骤，降本产出品质稳定的细胞产品等。
4、mRNA疗法
Strand
2021年，百济神州与Strand Therapeutics公司就基于新一代多功能mRNA技术开发实体瘤肿瘤免疫疗法达成合作，项目利用Strand的传递机制，可将具备改变肿瘤微环境能力的mRNA直接传递至肿瘤病灶。
深信生物
2022年7月，百济神州与深信生物将共同推进数个mRNA-LNP项目的研发工作，百济神州将获得这些项目所产出的候选产品的全球独家开发和商业化权利。百济神州还将获得深信生物专有LNP技术的非独家使用许可，用于支持内部研发工作。
小结
欲戴皇冠，必受其重。如此全面且非常依赖外部合作的管线布局，百济神州必然面临更多的研发投入以及合作中断的风险。百济神州还在茁壮成长期，如何抵抗风险，如何最大化引进管线与自研管线的利益，也是这位年轻的创新药企业必须面对的课程。
我们期待百济神州扭亏为盈的那一天，更期待中国创新药企业成为国际Big Pharma的那一天。