百济神州对早期研发加大布局力度的关键时期始于2019年，就在这一年，黄骐骐博士加入百济神州，担任生物药研究部（Biologics）负责人。
2020年，百济神州的第二个全球研发中心——上海研发中心正式启用，聚焦于大分子抗体药物的早期研发和转化医学研究。百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来博士曾在其揭牌仪式上表示，上海研发中心“不仅将为百济神州新一轮的创新浪潮提供长期的管线储备，也将进一步强化创新策源能力，驱动更多全球同类首创新药的研发”，帮助公司“在未来十年的全球角逐中赢得优势”。
随后，百济神州在传统小分子和单克隆抗体之外，逐步建立了蛋白水解靶向嵌合体（CDAC）、双抗/三抗、ADC、细胞因子前药、细胞疗法和mRNA疗法等一系列新平台，成为其进入药物研发新时代的基石。这一系列平台的缔造者正是黄骐骐。
“现在我们已经能够做出想做的各种抗体形式，并且做得又快又好。”黄骐骐告诉研发客。
实现“技术平台网络”第一步
黄骐骐刚加入时，生物药研究部规模还比较小，抗体研发技术有限，在仅有的4个项目中，两个处于停滞状态。黄骐骐首先做的，就是把部门“武装”起来，通过搭建技术平台，掌握自主研发抗体的能力。
“我们的目标非常明确，就是希望能够做出任何抗体，而且要提升效率和质量。”黄骐骐说。
为了实现这个目标，他迅速扩建团队，用不到三年的时间，从抗原设计和抗体发现平台开始建立了涵盖抗体药物开发的几乎所有平台。
2023年生物药研究部团建
建立高效的抗体发现平台，首先是对抗原的重视。在黄骐骐看来，只有好的、对的抗原，才能产生对的抗体。所以他建立了专门制备抗原的团队，用不同的方法来设计好的抗原。
黄骐骐对于抗体发现平台的设计理念，更侧重于全面性和多样性。“几乎外面能看到的所有做抗体的技术平台，我们都已建立。我们已经有足够的能力，只要想做，就可以做出任何的抗体形式。很多原来业内认为很难做的抗体，比如针对多次跨膜蛋白（GPCR）靶点抗体，现在我们只需要4个月左右就能做出来。”
这样做带来的好处就是可以根据不同的需要选择最适合的平台，各个平台之间还可以配合和互补。
黄骐骐举了GPCR靶点的例子加以说明。GPCR靶点没有可溶性抗原，百济神州可选择的技术途径之一是可以通过Beacon平台来进行抗体筛选。Beacon平台在筛选难做靶点（非可溶性抗原）方面具有独特的优势，但其通量比较低，一次大概只能筛选1万多个B细胞。而团队开发的另一技术方法FACs sorting就弥补了这一缺陷，一次性可以筛选百万级的B细胞，但它只能针对可溶性抗原。并且，两个平台所筛选的B细胞类群是不同的（Beacon，plasma；FACs sorting，memory B cell），最大化地覆盖了抗体筛选的多样性。于是，这两个平台之间就形成了互补。
黄骐骐告诉研发客，做到别人能做的所有事情，是建立“技术平台网络”实现的第一个目标。下一步，则是要去做别人做不到的事。
做别人做不了的药
建立了多样的技术平台，有没有哪些平台，是百济神州独有的？
面对研发客的这个问题，黄骐骐表示：“我们正在朝这个方向努力。“
一是建立能够攻克“不可成药”靶点的平台。
针对不可成药靶点，百济神州正在投入建立多种新技术平台，在小分子方面有CDAC平台。针对不可成药靶点的抗体药物研发，百济神州同样也有布局。
“当前，还有很多靶点难以成药。比如现在所有生物药针对的靶点都在细胞外，因为抗体无法进入细胞内，就没办法针对细胞内的靶点开发抗体药物。我们注意到，有些癌症患者的靶点虽然在细胞内，但可以通过MHC这些类免疫分子，把靶点多肽表达在细胞表面。这些靶点现在也有一些公司在进行抗体药物研发，但大家都还没有特别好的方法，我们正在尝试针对这类靶点自己做一套可靠、有效的平台。”黄骐骐说。
二是能够“降毒增效”的平台。
“还有一件事行业都在探索，但是目前还没有很好的解决方案——降低肿瘤药的毒性。很多疗效很有前景的候选药物的毒性却很大，如果能让这个药只在肿瘤内有活性，在肿瘤外的正常组织没有活性，就会是很好的药。如果百济神州做到了这一点，就能够真正做一些别人还做不了的药。”
为此，百济神州建立了细胞因子前药技术平台。黄骐骐介绍说，该平台能够在循环系统中最大化屏蔽细胞因子功能，而在肿瘤中，细胞因子经过肿瘤特异性剪切酶剪切，活性可完全恢复，从而实现特异性杀伤肿瘤。这样的设计可最大限度减少外周不良事件。同时，平台对于分子形式的独特设计，使得细胞因子前药半衰期延长，即插即用的分子设计也适用于广泛的细胞因子谱。
这样的平台将对百济神州布局的细胞治疗领域大有帮助。“我们做的细胞因子的靶向性是非常有效的，并且正在探索用不同的方法以达到控制毒性的目的，尽量把每个不同的靶点做好，用最好的modality把肿瘤细胞杀掉，使得毒性最小。”黄骐骐告诉研发客。
深耕分子设计的差异性
百济神州的第一个十年，自主研发的管线并不庞大，但在每个靶点上都做了较深的生物学机制研究，其中替雷利珠单抗就是一个代表。
百济神州向研发客介绍，作为目前唯一对Fc段进行了基因工程改造的PD-1单抗，替雷利珠单抗有效避免了抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），最大限度减少与巨噬细胞的FcγR结合，最大程度保留效应性T细胞数量及功能，提升疗效的同时减少副作用。此外，与同类几款产品相比，替雷利珠单抗由于其独特的抗原表位，与PD-1的亲和力明显更高、解离速率更缓慢、半衰期更长。因此，其能够更彻底、更持久地阻断PD-1与PD-L1的结合。这些设计上的优势为替雷利珠单抗在临床研究中的出色表现奠定了坚实基础。
另一个例子是百济神州自主研发的一款新型OX40激动剂。根据公司披露的资料，BGB-A445的药物作用机制不同于其他进入临床阶段的OX40 抗体，其不阻断OX40/OX40L结合，保留APC细胞上的OX40配体信号，能够最大化T细胞上的OX40信号传导。从抗体发现早期，团队就制定了非配体竞争抗体的筛选策略，经过抗原生产方法的优化，通过高质量的抗原免疫，最终筛选得到所需的候选抗体。
临床前实验显示，BGB-A445的有效性随着剂量增加而升高，而其他配体竞争抗体则会随着剂量增加而减弱。BGB-A445在临床前测试中显示出与若干其他药物联用的潜力，包括替雷利珠单抗、TLR9激动剂、PI3Kδ抑制剂、sitravatinib以及化疗。
目前，BGB-A445在临床中单药和联合替雷利珠单抗的剂量递增研究正在进行中，没有观察到剂量限制性毒性事件，单药和联合治疗队列中均观察到BGB-A445抗肿瘤活性的信号。百济神州计划接下来继续启动剂量扩展/2期研究。
未来重点布局的方向
从临床前管线数量来看，双、多特异性抗体，ADC、mRNA药、细胞因子前药和CAR-NK是百济神州重点布局的方向。
来源｜百济神州官网
黄骐骐表示，因为ADC在药物联用方面有很好的潜力，比如和PD-1抗体药联用的效果就很好，所以百济神州在ADC领域投入较大。
首先是着力打造ADC研发平台。在筛选思路上，首先是接头，传统的马来酰亚胺接头会发生linker-payload脱落的现象，可能使得脱靶毒性增加。百济神州开发了几种不同种类的接头，可以长时间在生物体内维持均一的药物/抗体比率（DAR），并维持ADC的药效。
其次，在连接子（Linker）方面，采用可裂解的linker，在裂解时需要不同的酶同时作用才会释放出毒素分子，以增加ADC的安全性。在毒素方面，针对不同靶点及适应症，采用不同MOA的毒素，包括具有Bystander效应及有专利性的喜树碱衍生物、微管抑制剂MMAE和前药PBD。同时，抗体靶点的选择和抗体的设计确保ADC药物到达肿瘤才会释放出多种不同毒素。
最后是偶联方式，根据不同毒素需求，利用定点或半胱胺酸偶联并搭配稳定的接头的方法，可以得到稳定性高的DAR 2、4及8 ADC。
双抗ADC可借助协同效应及增强内吞来改善单抗ADC的药效，也可借由双抗来增加对癌细胞的选择性以减少ADC药物的副作用。因此，双抗ADC一直是百济神州研发的重点，其在双抗ADC的布局有针对同一个靶点及不同靶点两种选择，并有不同的设计以适应不同的需求，可以让双抗ADC更加有效，且CMC更加容易。
目前，全球进展最快的HER2双抗ADC是Zymeworks公司的ZW49。其抗体部分采用了与ZW25（一种靶向HER2的新型在研Azymetric双抗）类似的抗体结构，通过Zymelink技术，连接的Payload为化疗药物Auristatin衍生的微管抑制剂。ZW49能同时结合帕妥珠单抗和曲妥珠单抗结合位点，因此理论上，对于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，甚至TDM-1等新型ADC药物耐药的患者，能起到良好治疗效果。
2018年，百济神州从Zymeworks引进了ZW49在日本、印度以外的亚太地区以及新西兰、澳大利亚的权益，目前正进行ZW49用于HER2阳性肿瘤的临床开发。
“我们针对该靶点挑选出具有高亲和性、高内吞且物理性质佳的抗体，搭配上公司的平台，设计出一款潜在FIC的ADC，在临床前多个表达模型中均有更好的疗效，有望成为疗效最佳的潜在治疗方式。”黄骐骐说。
打造适宜科学家成长的文化
要成功斩获“同类首创”，拥有全面多样的技术平台固然至关重要，但最关键、最根本的还是要有具备创造力的科学家团队。黄骐骐希望他在生物药研究部建立的不仅是技术平台，同时也能建造出一种文化，一种从各个方面支持创新的文化，带领、鼓励、陪伴着年轻的科学家们成长和进步。
“将来，他们会是百济神州做新药的真正引擎，很多好的想法会从这些团队里面出来。希望他们将来也会成为制药行业的领军人。”黄骐骐展望道。
黄骐骐补充道，百济神州生物药研究团队始终强调创造力，追求真正意义上的创新。“团队在文化价值观上有这样一个共识——我们相信制药行业提供的不仅仅是一份工作。我们通过不断创新和探索，让医疗创新成果惠及患者，这是一项具有极高社会价值的事业。百济神州为行业有识之士提供了一个发展平台，我们信奉和倡导无界合作、科学引领，与行业同仁一道，助力全球生物制药行业全面发展。”