百济神州宣告将于第17届国际恶性淋巴瘤会议上公布泽布替尼的重要研究数据，被外界解读为侧面回应与伊布替尼的专利之战，用数据说话。（视觉中国/图）
中国首款在美国获批的本土研发抗癌新药——BTK抑制剂泽布替尼（商品名为“百悦泽”、Brukinsa），近日被美国药企巨头艾伯维子公司Pharmacyclics指控专利侵权。
2023年6月16日零点零一分，百济神州在官方微信号回应，“百济神州的研发是原创性的，我们将对所有此类专利侵权指控开展坚决的辩护。”
泽布替尼是百济神州最知名也是回报最丰厚的上市药物。2023年第一季度，泽布替尼全球销售额超14亿元人民币，与上年同期相比增长超过一倍，其中美国市场的销售额占比近七成，约9.5亿元人民币。泽布替尼在全球超过65个国家和地区获批，另有四十多项药政申报正在审评中。
换言之，作为后起之秀，泽布替尼正在挑战Pharmacyclics公司BTK抑制剂“元老”伊布替尼（商品名为“亿珂”、Imbruvica）在全球市场中的地位。
6月17日上午，百济神州向南方周末记者解释，面对这起侵权纠纷，上述官方通告已经“表达立场”。
“专利纠纷与反垄断法关系密切”
医疗领域的知识产权纠纷并不罕见，比如药品专利无效行政纠纷、药品专利权侵权纠纷、药品技术合同纠纷、制药技术转让合同纠纷。
根据已有的公告信息，艾伯维和Pharmacyclics方面声称，泽布替尼侵犯其一项于2023年6月13日授权的专利，涉及一种特定化合物结构下开发的治疗血液瘤的BTK抑制剂方法。
6月18日，上海政法学院丝绸之路律师学院执行院长、经济法学院副教授商建刚告诉南方周末记者，从目前公开的信息来看，百济神州和艾伯维之间的专利纠纷，很可能涉及化学医药领域常见的权利要求类型——“马库什化合物”。
简单来说，同一个“类属”中的化合物通常具有相同或相似的化学性，因此申请人希望使用化学通式的形式来概括大量具有相似结构和性质的具体化合物，实现专利权人的专利权益最大化，这类权利要求被称为“马库什权利要求”。
专利法规定，一件发明的专利申请应当限于一项发明，这就是专利的单一性原则。
“马库什权利要求应当被视为马库什要素的集合，而不是众多化合物的集合，而马库什要素只有在特定情况下才会表现为单个化合物，但通常而言，马库什要素应当理解为具有共同性能和作用的一类化合物。”商建刚表示，如果认定马库什权利要求所表述的化合物是众多化合物的集合，就明显与专利的单一性原则不符。
从事法官审判工作期间，商建刚就曾处理过外国药企起诉国内药企的两例方法专利侵权纠纷案件，最终双方妥善处理纠纷，以原告外国药企撤回起诉结案。商建刚认为，“从披露的情况来看，我对中国企业赢得这样专利诉讼抱有信心。”
邓志松则注意到，这不是艾伯维第一次起诉其他药企侵犯其伊布替尼专利，“2021年美国法院就曾判决美国和印度的两家仿制药企侵犯了艾伯维的伊布替尼专利”。
邓志松是大成律师事务所高级合伙人、竞争与反垄断业务中国区联合负责人。他对南方周末记者表示，不久前就有一家美国研究机构发布报告，历数原研药企普遍存在的多种垄断行为，包括专利滥用、专利跳转、反向支付等。而这份报告就提到了艾伯维旗下很畅销的三款明星产品，即除皱针Botox、心血管药物Bystolic、干眼症药物Restasis。
“目前不清楚百济神州的泽布替尼是否侵犯了艾伯维的伊布替尼专利，需要对有关事实和法律问题进行细致梳理，百济神州可以参考艾伯维之前的类似专利侵权诉讼以准备应诉策略。”邓志松建议，从法律策略层面，除了从专利法方面进行应诉外，企业也可以考虑从反垄断法的角度看看是否有抗辩或反诉基础，“专利纠纷往往与反垄断法关系密切”。
“新王”与“旧王”之战
BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶）参与维持人体内B细胞的生理功能，它的异常激活，与多种血液肿瘤以及自身免疫性疾病有着密切的联系。
2013年11月，随着美国食品药品监督管理局（FDA）首肯，第一代BTK抑制剂“伊布替尼”获批上市，由于对套细胞淋巴瘤疗效显著而风靡全球，曾多年位列世界药物销量的前三名。
Pharmacyclics公司因此声名远扬，一扫濒临破产的困顿。根据The Seattle Times2016年的一篇报道，伊布替尼给Pharmacyclics公司带来了巨额的财富，也吸引了药企巨头艾伯维的目光。
2015年，艾伯维以接近210亿美元的价格买下Pharmacyclics。当时艾伯维对伊布替尼的期许是年入50亿美元，而2021年伊布替尼的全球销售收入已超过90亿美元，多达11项适应症获批。
到2023年，BTK抑制剂不仅是年销百亿美元级别的巨大市场，也是药企研发的“兵家必争之地”，第二代、第三代BTK抑制剂陆续获批上市。伊布替尼在2022年全球销售首度出现下滑，收入跌至84亿美元左右，但依旧是BTK靶点的“榜一大哥”。
“阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼等第二代BTK抑制剂，着力改善药物靶向性及选择性，取得了更好的临床治疗效果。泽布替尼凭借优异的头对头临床研究数据，确立了其BTK靶点的同类最佳地位，有望快速替代伊布替尼市场。”西南证券研究发展中心2023年5月的一篇报告指出。
2019年11月，泽布替尼获美国FDA批准，成功出海，被许多医药界人士视作“令人自豪”的中国创新药里程碑事件。百济神州高级副总裁、全球药政事务负责人闫小军2022年接受南方周末记者采访时曾表示，“在（泽布替尼）FDA获批之前，就在多个适应症中拿到了FDA孤儿药认证，由此节省了大约300万美元的注册费用。”
百济神州2022年报显示，泽布替尼2022年的全球销售收入约为5.65亿美元（约39亿元人民币），2021年全年收入2.18亿美元，增长159%。专利方面，泽布替尼在中美两国有五项关键专利，其中四项于2034年到期，一项于2037年到期。
关于价格方面，南方周末记者从6月4日百济神州参与的一场创新药企闭门会议上获悉，目前在国内市场，泽布替尼是治疗费用最低的BTK抑制剂，仅为美国价格的10%，其用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）的费用仅为国家医保目录内进口同类药品伊布替尼的大约一半。
6月15日傍晚，百济神州宣告将于第17届国际恶性淋巴瘤会议上公布泽布替尼的重要研究数据，被外界解读为侧面回应与伊布替尼的专利之战，用数据说话。
Pharmacyclics公司官网显示，该公司隶属药企巨头艾伯维，地址位于美国加州湾区。