编者按
创新药研发要获得广阔市场、惠及全球患者，开展国际化临床研究通常是必由之路。对于跨国制药巨头，这是一条实现新药全球注册的康庄大道；而对于生物技术公司，这条路可能遍布荆棘，一旦策略不当，结局覆水难收。
百济神州副总裁、全球临床运营项目管理负责人徐雯蓉，在评价公司国际化临床开发经历时言简意赅：“非常难！”但她认为付出绝对值得。百济神州一直是行业中的先行者，历经数载摸着石头过河，成功将泽布替尼推向全球舞台。
徐雯蓉认为，临床运营并不是单纯的执行，要知其然知其所以然，深度领会并参与新药开发决策，做到这样才是成功的临床运营。除此以外，在下文采访中，徐雯蓉还分享了许多国际化临床开发中积累下的全球化临床运营“宝典”。
徐雯蓉
百济神州副总裁
全球临床运营项目管理负责人
如果把创新药的临床开发路径标注上难度系数，徐雯蓉认为，百济神州选择的攀登之路是其中最艰巨的一条。就像2022年底公布积极结果的、泽布替尼与伊布替尼头对头比较的ALPINE国际多中心临床研究，涉及15个国家和地区、145个研究中心、652例患者入组。
“国际多中心临床研究（MRCT）影响因素错综复杂，而且开弓没有回头箭，无论过程中遇到怎样的困难，都必须勇往直前。”徐雯蓉提到，2018年汪来博士找了她半年，她才决定加入百济神州，在合同签字那一刻非常慎重，“要么不做，做了就要全力以赴，绝不留任何遗憾。”
截止到2023年初公布的数据，百济神州在全球各地开展的研究共有115项，其中16项是国际多中心Ⅲ期临床研究。
整合临床资源：“圆梦师”的角色
创新药全球临床开发，可以满足各国患者日益增长的需求，化解临床研究资源供需矛盾。从研发管线和临床运营布局角度看，百济神州这方面的需求非常强烈。
打开百济神州网站，数页篇幅的管线清单映入眼帘，这仅是进入临床阶段的项目。根据年初摩根大通医疗健康大会上发布的信息，百济神州管线中还有60多个产品处于临床前阶段，其中不少可能成为对应靶点的“同类首创（FIC）”产品。
这样深厚的产品线布局，若仅选择少数国家开展临床开发工作，项目间可能互相挤占研究资源，患者覆盖面也会大大降低。在澳大利亚，百济神州启动了大量新产品的临床Ⅰ期研究，百济神州已成为超越老牌跨国药企、当下在澳大利亚开展临床研究项目数量最多的公司。
在骄傲的同时，徐雯蓉亦感到对澳大利亚的临床资源利用已较饱和。这就需要拓展更广袤的研究天地。百济神州正在寻找更多新的Ⅰ期研究地点，中国、美国、欧洲的多个研究中心都已进入合作之列。
徐雯蓉给临床运营团队的定位是“圆梦师”角色——科学家负责造梦、临床运营负责圆梦，团队使命即高速、高效、高质量完成新药临床验证。“临床运营团队就是在现实中直面各种困难，能想出办法将临床研究快速推进，收集全球不同地区人种的安全性和疗效数据，”她说，“百济神州的愿景是为全世界的癌症患者提供有效、可及且可负担的好药。因而我们的临床运营也必须是覆盖全球的临床运营。”
截至2023年初，百济神州已打造出一支由2300余人组成、跨越45个国家和地区、覆盖临床研究全周期全功能的临床开发团队，其中有超过1100人的临床运营团队。
徐雯蓉在百济神州临床运营内部会议上讲话。
在徐雯蓉看来，要提升内部团队的全球临床运营能力和研发效率，深入研究所在地进行实践至关重要。“百济神州已基本实现‘去CRO化’，我们的临床运营团队能在全球站稳脚跟，这已成为百济神州研发产品实现全球化的先决条件。”
事实上，她此前在CRO工作时，就感受到创新生物技术公司寻求短时间突破限界的发展诉求和快速向前推进项目的节奏。“百济神州着力打造内部团队，我们才能独立具备全球运营能力。这样做有利于研究的快速推进，缩短临床研究时间从而降低成本，最终真正造福于患者。”
百济神州亦对全球临床项目团队的架构，从横向至纵向作了全盘设计。横向而言，其在各研究地点的团队，均由多职能部门组成。“创新药全球临床开发要想顺利推进，需要多职能部门协作配合，而非只依赖临床运营团队。搭建多职能团队是一项至关重要的研究基础设施。”徐雯蓉说。
她特别强调，找到对的人是成功组建团队的第一要素。百济神州的愿景和丰富的产品管线不断吸引到志同道合者加入。在日常繁重的工作中，一群“自燃型”人才是保持团队的战斗力的巨大财富。
徐雯蓉在2021年内部会议上分享全球临床项目管理经验。
在纵向架构方面，临床运营团队内部要处理好全球与地区两个层面间的高效协作关系。全球团队的职能是制定临床运营策略，就像建房子搭框架，而地区团队的作用是在框架下用砖砌墙，保留全球统一框架同时兼顾地区的灵活多样性。
因此，在徐雯蓉设想中，全球团队要能为地区团队更好地提供服务。“全球团队制定策略时，要有充分的计划性、预见性和灵活性，并给地区团队预留充分的沟通准备时间，使研究方案得以顺利执行。”
与此同时，当百济神州的临床运营项目迈向全球，其对数据管理和监查系统亦作了相应提升，使研究标准和质量，不论在何处都能做到一致。借助这套临床研究运营管理系统，例如CTMS、IRIS和eTMF，百济神州已实现管理的实时性和高效性，在全球不同时区无缝衔接的同步工作，实时监控全球数据。其中引入的基于风险的监查（Risk-based Monitoring）手段，能够确保一旦研究中心数据质量或研究进度等出现异常，就及时预警。
目前百济神州在全球的多个研究中心都顺利通过美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的核查。徐雯蓉认为，这些说明百济神州具备全球临床运营能力，其开展的研究质量是经得起考验的。
逢山开路，遇水搭桥
百济神州在开展MRCT时，曾遭遇过诸多挑战。国际化临床运营的研究进度和质量把控经常受到不同国家法规差异、人才水平参差不齐、竞争项目多寡等众多因素影响，而患者资源、研究经费等也会左右研究决策。
根据徐雯蓉回忆，在发展初期百济神州也踩过不少“坑”。有些研究启动了才发现当地没有合适的患者，或者即使有患者也难以顺利安排入组；有些时候又因为对当地实际操作流程了解不够充分，影响研究进度。
由于在早期缺乏全球知名度，百济神州在开展国际临床研究时，能依靠的外部力量也是有限的。
例如，公司可能不熟悉当地实际操作流程和研究机构等，希望寻找当地合适的人才协助，但通常难以吸引到高水平的雇员与合作伙伴。“早期在搭建全球临床项目管理团队时，我们就曾面临诸多类似这样的挑战。”徐雯蓉说。
徐雯蓉参加2021年百济神州跨团队合作共赢工作坊。
在当时鲜有机会借助外力，临床运营团队只能摸着石头过河，一边探路、一边在摔倒时立刻复盘，用积累下来的经验形成自己的行动指南，来指导下一个研究更顺利地开展，避免重复踩坑。
因此，徐雯蓉要求她的团队凡事计划在前，绝不能在运营层面阻碍产品开发愿景的实现。临床运营团队将质量作为先决条件，并始终将时间紧迫性置于高优先级，力求做工作时，一次性把事情做到位，这样才能实现兼顾质量与速度。
团队会在规划过程中合理安排研究资源，包括患者资源、运营人力资源以及研究经费等。在不少MRCT研究中，百济神州将东欧以及拉丁美洲等地区的研究中心也列入其中，目的即充分考虑全球各地区临床治疗和患者需求，合理利用全球患者资源，实现入组患者多样化。
业界普遍认为，大型跨国药企在拉丁美洲、东欧等地区的临床项目覆盖少，但这些地区仍存在大量未被满足的临床治疗需求，在这些地区开展临床研究，竞争少、项目运营成本低。但与此同时，临床运营潜在风险及不确定因素亦较多，对质量把控也提出更高的要求。
“因此，每项决策都要充分权衡，在制定研究运营策略时，应向各地区团队的不同职能团队收集详细信息、充分了解情况，并与当地药监部门保持积极有效的沟通。在选择研究中心时，我们会认真考虑潜在合作方的意见，并适时调整研究运营方案，确保试验进度和质量符合预期。”徐雯蓉提到，目前百济神州在这方面已形成较为完备的工作流程。
但即使反复斟酌，有些研究资源紧张的情况仍无可避免，此时面对竞争激烈的研究中心或适应症，临床运营团队会事先排列好项目的优先顺序，保证关键研究的入组进度。
“遇到不同公司竞品相互争夺临床研究资源时，百济神州产品与竞品间的差异化优势就会积极影响最终决策；若碰到公司内部多个产品需入组同一适应症患者时，我们会优先保证处于关键阶段研究的患者高效入组，避免‘撞车’。”徐雯蓉说。
打破经验束缚，持续创新
面对全球临床开发随时可能出现的突发情况，作为全球临床项目管理负责人，徐雯蓉也曾感受过巨大的压力。
由于时差原因，她时常需要参加清晨或深夜的越洋会议。但在如此节奏中坚持下来，她感觉到自身潜能被快速激发。“这是我选择加入百济神州的初衷，也是百济神州能最终成功实现产品全球临床开发的关键原因：坚持、勇于面对挑战、超越不可能；这些精神都深深镌刻在公司和团队的基因里。”
百济神州临床运营部员工参加2018年团建活动。
在全球临床开发运营管理范畴里，挑战是持续存在的，过往的成功经验往往无法简单平移至新产品的开发项目中。当下行业竞争格局、监管法规环境以及研究方案设计理念等都在不断改变和创新。
如今，百济神州在多个创新药的临床研究中，采用包括“篮式研究”和“伞式研究”［注］在内的新型设计。这类研究在落地过程中也成为全球临床项目管理团队的新课题。一项采用“伞式设计”的研究，方案可能同时涉及3~4个药品，医生对方案的理解以及患者入组时如何分配，这些问题处理的复杂程度显著增加。
“甘蔗没有两头甜，新型研究设计能显著提高研究效率、降低运营成本，但这也给全球临床项目管理团队提出更高的要求。”徐雯蓉说，“纯粹的执行不是临床运营的核心，团队成员要对方案设计原理、药物作用机制等深入了解，知其然且知其所以然，参与决策过程，这才是真正的临床运营成功核心。这样才能把研究理念更好地传递给研究者，若在实操中遇到困难，也能为研究方案改进提供反馈。”
“药品研发行业的特点就是发展变化快，因此要摒弃‘仅凭以往经验做事’的思维模式。”在徐雯蓉刚接手全球团队时，也曾遇到团队成员过多依赖过往经验下判断的情况。“然而，当初我们加入百济神州就是为了挑战不可能，并将不可能一一化为现实。”
徐雯蓉坦言，创新药全球临床开发注定会面对重重困难，比如如何在和医院研究者的合作时，从不被看到，到不断脱颖而出，直至百济神州一步步的成长和执着吸引更多的研究者携手向前。“保持坚韧，追求卓越，我们实现了多个曾经看似不切实际的目标，而这已变成团队的日常状态，也正是我们全球临床运营团队对百济神州愿景最真切的回应。”
［注］“篮式研究”即研究某个靶向药物治疗带有相同靶基因的不同癌症。“伞式研究”即在一项研究中同时观察不同靶向药物对同一种癌症的治疗效果。这样做的目的均是为了减少研究时间花费，提高研究效率。