一场始于2018年的头对头挑战，百济神州(行情688235)完胜。
北京时间12月14日凌晨，百济神州在ASH年会上读出全球3期研究ALPINE试验的最终分析数据，在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中，泽布替尼展现出优于伊布替尼的无进展生存期（PFS）。
经独立评审委员会（IRC）和研究者评估，泽布替尼相较于伊布替尼，能够显著延长CLL患者的无进展生存期，经IRC评估，24个月的PFS率分别为泽布替尼79.5%对比伊布替尼67.3%，同时，泽布替尼能够显著将疾病进展风险降低35%（HR =0.65），为CLL患者带来更稳定、更长期的治疗获益。此外，在所有主要亚组中均观察到PFS获益，包括携带del（17p）/TP53突变的高风险患者亚组。
至此，泽布替尼成为全球首个且唯一在CLL/SLL中头对头对比伊布替尼，取得PFS与ORR （总缓解率）双重优效性的BTK抑制剂，力证自身同类最优（BIC）的地位。
当天，这一重磅研究结果同时被刊载于国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》（影响因子176）。《新英格兰医学杂志》作为全球影响因子最高的医学期刊之一，在全球医学界享有盛誉。泽布替尼相继斩获国际最高学术认可，在国际舞台上大放异彩，用重磅成果强有力地证明了其作为全球“同类最优”BTK抑制剂的优势地位。
伊布替尼作为一代BTK神药，2013年首度获批，2021年全球销售额高达97.77亿美元，摸到辉煌的顶点后开始让路。
据弗若斯特沙利文，2025年BTK抑制剂市场空间将达到200亿美元。中泰证券(行情600918)预计随着泽布替尼在头对头研究中胜出、大适应症CLL/SLL进入NCCN指南并在欧美获批，新一代BTK抑制剂泽布替尼全球销售峰值有望超过30亿美元。
泽布替尼是百济神州国际化最具代表性的成果，也是百济迈向新一代big pharma的起点。
ALPINE试验作为目前创新药企为数不多发起的头对头直接挑战，也将成为范本，它证明了，全球创新药验证同类最优的最好方法，就是与标准疗法做头对头试验，这是从跨国药企的夹缝中后来居上的必由之路。伊布替尼作为2021年全球前十大畅销药物，实力不容小觑，而此番泽布替尼能在这场强者的角力中胜出，未来能否同样成长为一款重磅炸弹级产品，令人期待。
ALPINE研究在ASH年会汇报的现场
01过硬的药物
这种认知，百济早已有之。
2012年，BTK项目在百济内部立项，不久后，泽布替尼最终候选分子诞生，内部代号BGB-3111，代表它是百济内部做出的第3111个化合物。在早期的全球开发数据中，从选择性到吸收等方面，泽布替尼展现出了更优的表现。百济萌生一个大胆念头，在临床阶段，将这款药物投入头对头试验。
当时百济正处于创新药biotech的幼年期，敢于头对头挑战伊布替尼，也面临着不可预知的风险。而发起头对头试验，也证明了百济对泽布替尼极大的信心。
ALPINE是一项全球3期临床试验，旨在评估百悦泽（泽布替尼）对比亿珂（伊布替尼）用于治疗复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的效果。研究共在全球范围15个国家145个临床研究中心入组了652例患者，其中60%患者来自欧洲，17%在美国，14%在中国，9%在新西兰和澳大利亚。
在该试验最终PFS分析中，经独立评审委员会（IRC）和研究者评估，泽布替尼对比伊布替尼取得优效性结果（HR:0.65[95% CI，0.49 ~ 0.86]，p = 0.0024）。24个月时，IRC评估的泽布替尼PFS率为79.5%，而伊布替尼则为67.3%。根据IRC和研究者的评估结果，在主要的预定义亚组中，包括在不同IGHV状态和携带del（17p）/TP53突变的患者亚组中，泽布替尼均显示出一致的PFS优效性。
在心脏功能相关的安全性指标上，与伊布替尼组相比，泽布替尼组的房颤/房扑发生率明显较低，分别为13.3% vs 5.2%。此外，伊布替尼组报告了6例致死性心脏不良事件，而泽布替尼未有此类不良事件的报告。而相比伊布替尼组，使用泽布替尼的患者中，由于心脏相关疾病导致停药的比例也显著更低，分别为4.3% vs 0.3%。
数据背后是生命，是有温度的临床获益。
伊布替尼的脱靶效应导致其毒性特征，伴随心血管疾病风险增加，如房颤、高血压和出血。而泽布替尼的激酶域选择性更高，耐受性良好，老年人群使用更安全。
PFS是慢淋治疗中的一项“金标准”，在评估患者长期治疗的疗效和生活质量方面具有参考意义，但PFS的数据分析需要更大的样本量，需要更长时间的跟进和随访。
经过长跑，试验终于证明泽布替尼头对头对比伊布替尼达到PFS优效性，能够在长期治疗上为患者带来显著获益。
在国内跟随创新之风正盛时，一位药企研发人员曾告诉笔者，哪些药企在做me-too，哪些管线是从药明DDSU买来的，一眼就能看出来，但百济神州对研发的创新程度追求更高，出发点应该是想找到better或best，从分子设计的角度看非常大胆。百济很拼，令人佩服，希望这种模式可以成功。
泽布替尼在立项之初，目标就是做出一款更专一、活性更强的BTK抑制剂，因此百济的科学家进行了特殊的分子结构设计，旨在最大化BTK靶点占有率、最小化脱靶效应，通过更高的选择性，减少第一代BTK抑制剂由于脱靶效应带来的相关毒性，从而改善患者的治疗获益。
而百济神州另一款核心药物替雷利珠单抗，也展现出better乃至best的研发优势。替雷利珠单抗是目前唯一经过Fc段改造的PD-1抗体，可最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR 结合，避免巨噬细胞对T细胞的攻击，减少T细胞消耗，使其发挥更好的效果。山东大学齐鲁医院副院长、肿瘤中心主任纪春岩教授曾评价，替雷利珠单抗的Fab段跟PD-1分子结合的亲和力非常强，解离速度却缓慢，能够保持对PD-1的高亲和力和低解离速率，彻底激活身体里杀伤肿瘤的作用。所以，由于结构上的改进，替雷利珠单抗与其他PD-1抗体相比，可能在亲和力、副作用的特异性方面有一个非常好的表现，临床试验包括上市后的一些临床经验的积累都证实了这一点。
泽布替尼能头对头挑战伊布替尼成功，替雷利珠单抗能逆势实现销售增长，归根结底，都有赖于“过硬的药物”。
ALPINE研究荣登国际顶刊《新英格兰医学杂志》
02出海矩阵
百济神州庞大的研发支出，一度令业内外难以理解，现在我们知道这是在超前进行国际化布局，泽布替尼作为大单品将触及的天花板高度，是以前国内市场无法想象的。
提速与降本并行。
商业化团队人效，百济神州今年前三季度为184万元，居于国内药企最前列，把竞争者对手（恒瑞医药(行情600276)、信达生物）甩得更远。
基本实现“去CRO化”，全球临床研发和医学事务团队规模已超过3500人，得以更好地控制质量、速度、成本，以及试验中心和研究者的参与程度，一线NSCLC试验入组率为0.91，远高于行业基准（中国0.69，美国0.49）。
更重要的是打开增量空间。
泽布替尼学术上的胜利，转化为商业上的成功。今年8月30日，美国NCCN指南2023年第一版进行重磅更新，把泽布替尼提升至一线无del（17p）/TP53突变“Ⅰ类优先推荐”，即最高级别推荐，伊布替尼降级至“其他推荐”。这标志着泽布替尼跻身美国主流，确立其在CLL/SLL中的一线治疗地位与全方位全球引领。
2023年创新药出海最重要的事件，是泽布替尼最大适应症CLL/SLL有望于1月获得FDA批准，依靠在全球3期头对头试验中证实的“同类最优”和国际指南最高级别的推荐，进入正式的“放量元年”。
泽布替尼今年前三季度总收入约为3.89亿美元，其中美国市场销售额2.64亿美元，连续三个季度实现大幅增长。随着未来在更多市场、更多适应症取得批准，特别是随着慢淋这一适应症在欧美市场的全面打开，将很快带来进一步的销售放量。
构建大单品矩阵。
接着可期待替雷利珠单抗的出海，全球临床开发项目已在30个国家和地区入组超过11500例受试者，其中约4000例患者来自于中国以外地区，针对十几项适应症开展超过50项临床试验。
目前，替雷利珠单抗已在多个国家递交新药上市申请，包括美国、欧洲、英国、澳大利亚、新西兰、韩国、瑞士等，申报适应症覆盖食管鳞癌（ESCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）等多个重要领域。
作为国际化步伐最快、最广的本土PD-1，百济神州未来的催化剂包括针对二线食管鳞癌适应症的美国BLA评审意见新日期有望公布，在美国/欧盟提交非小细胞肺癌、食管鳞癌、胃癌、肝癌适应症的BLA申请。
后面排队出海的自主研发项目还有临床3期阶段的抗TIGIT抗体欧司珀利单抗、临床2期阶段的BCL-2抑制剂、临床早期阶段的CEAx4-1BB双特异性抗体、抗OX40抗体……
泽布替尼后来居上，有潜力成为一个世界级的药物，这是一个百济神州国际化进入新阶段的开端，我们有信心期待更多。