2012年，对于刚满两岁的百济神州，是一个日子不太好过的年份。
此前，刚从默沙东拿到一笔2000万美金融资的百济，加快了自身产品管线打造的步伐。但百济这家衔着金钥匙出身的Biotech在创立之初似乎缺少了一点运气：从强生License in的两款产品，接连因为竞争格局恶化和临床表现不佳而受阻[1]。这对于一家Startup的公司几乎是致命的，尤其还是在那个融资并不顺畅的年代。
License in和自研，是任何一家新创立的生物医药公司都会选择的两条路。也许正是百济在前者上并没有收获什么正反馈，再叠加上资金紧张，百济决定在自研的路上扎得更深。
在这样一个背景之下，这一年，一个针对BTK这样一个“重磅新秀”领域的Best in Class药物开发的提议，在北京昌平的实验室里诞生。因为彼时在MCL（复发难治性套细胞淋巴瘤）和CCL（慢性淋巴细胞白血病）大放异彩的FIC新药伊布替尼，是作为一款工具化合物诞生，后续的落地存在着一定偶然性。
于是，在百济神州创始人王晓东的指导之下，BTK这款产品，成了PARP之后百济又一款重磅小分子抗肿瘤药物。这便是后来的泽布替尼。
立项的想法是汪来提出的，王志伟负责这款分子的合成、筛选和落地……在那一年，当这款编号BGB-3111化合物的结构第一次在昌平的实验室里被表征出来时，没有人会想到，它将会代表中国的研发力量，和全球最顶尖的blockbuster站在同一舞台角逐。
泽布替尼诞生的目的便是要去弥补伊布替尼因为不够专一，带来的脱靶效应，包括高血压、心律失常等出血带来的不良反应[2]。基于这个初衷，也是基于百济神州研发和临床实力的彰显，当然更基于“为中国和全球患者做最好的抗癌药”的这份信念，泽布替尼需要去和当下BTK领域的王者伊布替尼去争一争霸主地位。
于是，在2015年泽布替尼第一次以“一天两次给药，对BTK达到100%抑制”的优良数据，在当时的ASH（美国血液学年会）进行口头报告时，百济的研发团队有了充分的理由，和伊布替尼这款已经年销售额接近30亿美元的“重磅炸弹”一决雌雄了。因为在当时看来，泽布替尼就是最好的BTK分子。
后来事实证明，百济的想法没有错。
2022年12月14日凌晨，百济神州在美国血液学年会的最新突破摘要环节，口头汇报了其自主研发的BTK抑制剂泽布替尼全球3期头对头ALPINE研究的优效性结果，与此同时，这一结果也被刊载于国际顶级学术期刊《新英格兰医学杂志》上。不仅安全性有改善，疗效上也比伊布替尼更优，这是泽布替尼立项十周年之际，属于它自己的最高光时刻。
从2018年启动这项头对头研究，到前日3期头对头研究的优效性数据的正式公布，这个临床一做就是四年。也正因为进行多项全球研究的时间长、规模大、标准高，泽布替尼虽然作为一款小分子，但可能成为百济目前为止耗费研发资金最多的一个项目。
而这四年里，百济也从一家起步不久的生物创新药公司，成长为一家全球化制药巨头。
四年时间，见证了中国的创新药行业一个从零到一、从蛮荒到狂热再到冷静成熟的一个过程。但四年的时间，对于一家制药公司来讲，只够做完一个大规模的三期临床。
百济用了四年时间和上亿美元规模计的研发资金，向市场证明了自己自主研发和临床开发的能力；也向全世界展示：中国有能力和全球最顶级药品开发团队相角逐。
同时也诠释了制药这个行业：做一款真正创新药，到底需要付出什么样的心血和成本。
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从踉跄起步到站稳全球化
早期百济的主要阵地在北京，但是泽布替尼2014年的第一个临床是去澳洲开的。
从泽布替尼的临床前测试做完，到第一例患者入组，这期间只花了两年时间，这个速度不算慢。但彼时国内的新药临床，还停留在审批缓慢造成的体系缺失：既缺少专业的PI，也没有行业氛围，更没有成熟的监管。
药审改革2015年正式启动，但真正落地，能开始正向把整个中国创新药的研发盘活起来，已经是2017年以后了。因此在2018年资本市场改革之后，创新药能有一波光鲜的，大抵都是在2015年就已经在管线和运营上有所积累的公司。
百济没有办法等到国内临床向好再大力布局。2014年8月，百济神州在澳洲的第一个病人正式入组。
泽布替尼在澳大利亚入组的患者自发印了一件T恤表示感谢
功夫不负有心人，泽布替尼在澳洲的临床表现优异，既给后续头对头打下了基础，也给泽布替尼在美国这种NDA需要全球多中心数据的准入起到不小帮助。这也是百济这家公司的一个初衷：一款有竞争力的新药诞生了，就该服务于全世界的患者。
但去海外做临床，绕不开一个费用问题。百济要做的，一边是告诉投资人，自己要去服务全球患者，满足未被满足的临床需求，另一边是向投资人证明，自己能做到这点。
为了搭建百济的临床开发能力，百济从2015年开始，便慢慢弱化CRO，朝着自建团队的方向发展。这一方面是临床开发效率，多一道沟通环节，对于分秒必争的临床，可能就是多好几个月的进展时间；另一方面，其实自己人的成本反倒更低——百济曾经做过一个“AB测试”，一部分项目用供应商，另一部分用自建的临床团队，百济发现结果自建的运转成本更低[3]。
当然，这个“成本低”是团队搭建之后的事情，搭建本身是一个要花大钱的过程。但百济从来没有在招人上吝啬过。拿泽布替尼举例，作为百济神州血液肿瘤里的看家产品之一，百济为此先后找来若干大咖，其中包含伊布替尼的开发者Eric Hedrick，也包含阿卡替尼（全球第二款上市的BTK）的临床负责人黄蔚娟。
百济团队搭建就一个逻辑：把这个星球上相关领域最顶尖的人才招过来。
花最多的钱，招最好的人，这背后的逻辑很简单：百济要做最好的，但是当时公司尚小，只能想尽办法砸最多的资源。在一个高效而快速的发展阶段，如果因为决策失误造成的误判，修正所需要的花费的成本，往往更高。
这样做离不开大把的钱，但考虑到一级投资本身就是“投人”，百济做的，无非是帮这些无处安放的一级资金们，把整个行业最顶尖的一批人才聚焦在一块。从宏观角度看，“钱”和“人”都仍然在这个体系内，百济反倒起到了一个聚焦和效率提升的作用。
创新药的核心生产要素就是人，找最好的人，做最好的药，这背后是百济成立之初便贯彻的“高举高打”模式。
而每每提到百济的“高举高打”，市场总喜欢归因为“有钱”。但有钱不只是原因，也是结果。
投资人并不比普通人笨，从2014年开始各路投资人的加码算起，那几年也并不是全球流动性大放水、钱无处可花的状态，为什么这群学历和经历都属于顶尖的人把自己的钱投给了这家公司？核心还是因为百济背后想做的一些事。
用一个宏大的故事去把一批人聚在一起，先做出一些小的成绩，然后拿着自己的阶段性目标和计划去找合适的投资人，再落地，然后继续。
这是百济自诞生之后，慢慢积累、慢慢滚雪球，直到今天，成为一家研发和医学事务团队超过3500人、总规模近万人的全球化公司的一个过程。
而当百济的融资、运营、研发转化商业化等等各个职能板块都走向正轨之后，它也开始慢慢去真正完成曾经喊出但还没有实现的口号。
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伊布替尼的挑战之路
泽布替尼能够成功挑战一线疗法伊布替尼，核心还是后者确实给了机会。伊布替尼的诞生存在着一定的偶然性。
伊布替尼诞生于Celera这家公司，后者是一家做基因测序出身的企业，而这款分子最初的应用模型也只是在类风湿关节炎的动物模型上。直到辗转来到Pharmacyclics手中，在生物医药传起老将鲍勃·杜根的大头笔押注之下，在后续的临床之中才慢慢彰显价值。直到最后以天价卖给强生和艾伯维。
也就是说，直到伊布替尼在MCL里高达68%的ORR数据出来之前，这款分子是没有经过大型制药公司临床前优化的。结果是，在这款“BTK领域的First in Class”，因为脱靶效应高，存在一定不良反应，尤其是出血带来的血压升高等，而BTK抑制剂的主要患者群体又都是老年人，心血管类疾病患病率本身不低[4]。
因此，这也给了后续的BTK抑制剂一个确定性高的探索空间，才有了后来泽布替尼挑战伊布替尼的故事。
但“王者产品”的挑战之路并非一帆风顺。
伊布替尼早在2013年于美国上市。作为BTK抑制剂领域里的第一个重磅新药，很快在强生和艾伯维这两家制药巨头的销售加持下，成为了各大血液科医生的“心头好”，也入选相关治疗领域的一线疗法。
作为一个名不见经传的“新药”，要说服医生把病人放进这样一个还没有多少用药数据的产品上，去试一下它的疗效，并不是一件容易的事，大部分时候都是要吃闭门羹。但好在一来，百济在澳洲的临床数据有一个比较好的基础；二来，2014、15两年在ASH上的露面，给百济增添了不小的一个人气。
据汪来透露，在泽布替尼的全球临床推动过程中，还发生过一个小插曲：2014年，汪来本人在去美国新奥尔良ASH年会的飞机上，邂逅一位来自MD安德森的血液肿瘤医生，二人的座位正好隔着过道，汪来借此机会向后者“安利”泽布替尼这款药。两人交谈甚欢，后来这位医生也成了泽布替尼的研究者之一。
而另一边，彼时国内临床研发的氛围也逐渐起来，中国的PI们都有激情和动力去参与推动到一个来自中国本土新药的全球临床开发中去。
最重要的，还是百济本身的推动。百济先后启动了两项泽布替尼对比伊布替尼的头对头临床试验，加起来总共入组患者800多人，覆盖全世界100多个试验中心，这背后需要一支完整的覆盖医学、招募、监察和药政团队的配合，每家中心都要一个个谈，而临床需要同时启动。为了支持公司越来越多的国际性临床试验，百济逐步打造了一支超过2300人规模的临床开发团队。
要解决泽布替尼“认知度”的问题，可能只需要砸人、砸时间就行。但一支由中国团队主导、覆盖全球五大洲的临床团队，要穿越种族、文化和时差的距离实现高效的配合，这背后需要大量的精力去摸爬滚打。而这，也恰是包括头对头在内，百济众多的全球多中心临床能落地的客观原因之一。
但即使这样，泽布替尼在华氏巨球蛋白血症上针对伊布替尼的头对头实验，仍然没达到预期目标，以微弱的差距错失主要终点。究其原因，这个瘤种是一个非常罕见的肿瘤，患者入组是一项大海捞针的工作，最后因为入组数量不足，并没达到统计学上的差异。
伊布替尼患者用药的年费用接近20万美元，这项实验失败，光买药这笔钱就是一个巨大的损失，而更重要的是付出的时间成本。
这也让泽布替尼的开发团队面临来自内部的压力越来越大：花巨资做头对头实验，最后却是为别人做了嫁衣。但好在内部还是坚持了下来。而另一边，百济的投资者们，也还算长情，并没有因为短期的失利而各种施加压力。
BTK抑制剂是一款全球范围内年销量峰值接近100亿美元的产品，其中一大部分的市场份额均来自CLL领域的贡献。百济这个头对头试验所坚信的，归根结底是在CLL这个治疗领域里的的确确还存在未被满足的临床治疗需求，也是泽布替尼的机会。
百济化学实验室的日常
只是，在已经存在一款重磅新药长时间耕耘过之后，要去证明这种“临床增量”，需要的不仅仅是几个报告，两三篇paper这么简单。
正确的产品、正确的人、正确的钱。打造这样一个闭环，这是一个系统性的工程。而剩下的，还需要时间。
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百济的诗与远方
除了像泽布替尼这样依靠自身团队推进全球化，百济对于不同的产品也有不同的路径考量。另外两款自主研发产品PD-1和在研的TIGIT抗体，通过和诺华合作，搭桥出海。
但和很多License out交易不一样的是，百济的PD-1和TIGIT授权出去的权益，只有美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本这一些特定区域，而非“大中华区以外”的全部权益。
也就是说，在做License 交易时，海外“发展中国家和地区”的开发及商业化权益，百济都抓在自己的手里。
因为在这些“发展中国家和地区”里，大多数一方面没有成熟的医保/商保体系，另一方面自己的制药工业也不支持本土公司第一时间跟进全球前沿的创新药。造成的一个结果就是，欧美日这些制药前沿地区所生产的新药，大多数时候相当昂贵，只有这些地区的极少数人口能接触到的。
百济神州做过一项调研，在东南亚，PD-1的种类目前仅限于O、K药，平均价格是中国市场上同类产品的5-10倍，东南亚大部分国家没有自主的创新药公司，药品也多依赖进口和黑市。这是中国这批有着成本和时代红利的“制药新星”所能去耕耘的东西。
但全球范围内，FDA/EMA批准过的东西，就是金标准，这是过去一百年来医药工业发展的一个结果。中国的产品，要拿到全球范围内和“进口产品”一争，要么直接向FDA证明自己有用，要么和FDA已经批准过的产品互相比较。这是你一个产品全球竞争力的体现。
百济的这次头对头临床的落地，也是对其“做全球最好的抗癌药，服务中国和全世界患者”理念的一次最好的落地。毕竟在全球范围内，人类对更健康生活的追求没有止境。
全球化，这个在国内前两年被说滥了的概念，百济是践行的最多的那一个。这不仅体现在遍及五大洲的研发和临床团队、多达数十项的国际化临床试验，更体现在商业化上：泽布替尼在60多个国家和地区的批准，背后是百济的药政团队在这么多个国家的前奔后走。
而在商业化上，除了各处设点，百济在模式上也有所创新。百济在PD-1和TIGIT上和诺华的合作里有一个细节：百济会派一部分商业化团队，参与到诺华在美国的临床推广。既不是全程自己负责，也不是全权交给诺华不管，核心不是为了分成，而是百济能够去搭建自己在美国这样一个成熟度和壁垒都较高市场的商业化体系。
但这个过程，可能比想象的时间要久。
从2015年药政改革算起，中国的创新药走上正轨也不过七年时间。七年，还不够一款产品从临床前走完三期。又何谈到了创新药这样一个行业走到了尽头呢？
百济从2010年诞生，在“高举高打”的模式之下，借着中国这样一波创新药的红利快速脱颖而出，如今真正长成了一家面向全球化的制药公司。
无论百济的未来走向何方，至少在中国的制药历史长河里，一家成熟运营过、真正有全球竞争力、能和世界TOP6的产品同台竞争的公司到底该长什么样子，百济是第一个刻下样本的那个。
参考文献：
1、How — And Why — John Oyler Built BeiGene，Life Science Leader
2、Second-Generation BTK Inhibitors Hit the Treatment Bullseye With Fewer Off-Target Effects，Maggie L. Shaw，AJMC
3、采访
4、Chronic lymphocytic leukemia. CancerWall