在中国，创新药企的商业化是一场持久战，赢在开头的不一定能赢在结尾，长期的可持续发展更值得期待。
据E药经理人统计，2018年至今，已有26家Biotech公司实现了产品的商业化上市。最早一批进入商业化的Biotech们，商业化模式已经从粗放式扩张的1.0阶段演进至精细化管理的2.0阶段。后来进入商业化的Biotech也在探索多元化的合作模式。
百济神州是最早一批进入商业化的Biotech，其在国内PD-1激战中如何突出重围，改变竞争格局？泽布替尼2022半年销售破15亿元，有望进一步成为重磅炸弹。产品商业化以来不到3年时间，百济做对了什么？除了PD-1和泽布替尼，百济还有哪些重磅产品？
01
商业化巷战：百济如何突围
PD-1是国内生物创新药的里程碑产品，素有“卷王”之称，也是国内最早一批Biotech商业化的缩影。作为联合用药的“万能产品”，几乎所有企业都想拥有一个PD-1，但并非都能拥有得起。
目前围绕PD-1产品竞争的主要有三类玩家，跨国药企、传统大药企、新晋的Biopharma，各家药企在PD-1商业化上的策略和布局也不尽相同。目前，根据各药企披露的公开数据显示，在创新药企中最早获批的四个PD-1玩家之中，只有百济的替雷利珠单抗走出了稳健的增长趋势。财报数据显示，替雷利珠单抗2022上半年在中国的市场销售额达12.51亿元，同比增长56.3%，2022第二季度的销售额相较第一季度环比增长了20%。
如今，“后发者”百济已然跻身国内PD-1产品领域的头部，从销售额上正与恒瑞争夺冠军宝座。实际上复盘来看，至少有三点可窥得一隅。一是获批适应证的数量及递增趋势，尽管百济的替雷利珠单抗获批较晚，但其后续新增获批适应证更是每年呈现出递增趋势。截至8月4日，替雷利珠单抗已获批了9项适应证，成为国内获批治疗适应证最多的PD-1产品。
二是百济在适应证的推进上相当程度地避开了同质化严重的适应证，尽量争取适应证上的首家。仔细对比PD-1四剑客已获批适应证，显而易见的是，百济获批的9个适应证，其中约一半适应证是首家获批，约25%为第二家获批，约25%为第三家获批。特别是对于肺癌和肝癌等大适应证上，力争首家或者第二家的位置。
三是积极推进准入。医保准入是创新药准入的重要渠道，对于创新药企而言，医保的覆盖至关重要。截至目前，替雷利珠单抗已有5项适应证被纳入最新版国家医保目录，是国内纳入医保适应证最多的PD-1产品。
未来无论是从布局的适应证数量还是进度上来看，替雷利珠单抗的商业化潜力无疑更具想象空间。无独有偶，百济的泽布替尼今年上半年也给行业来了个意想不到。
今年上半年，百济的泽布替尼在全球销售额达15.14亿元，同比大增262.9%。据了解，美国市场成为了泽布替尼的核心突破点，上半年泽布替尼在美销售额同比增长504.5%，达到10.15亿元。百济方面表示，增长主要来自于美国处方数量的持续增加以及临床医生在获批适应证中的使用增多，目前泽布替尼在美获批适应证包括套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）和边缘区淋巴瘤（MZL）。
泽布替尼被最寄予希望的是在慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞白血病（SLL）这一适应证的获批，这一适应证是BTK领域的“必争之地”，市场潜力不小。今年在美国的BTK市场，阿卡替尼在CLL/SLL上快速抢夺了伊布替尼的市场份额致使后者出现下滑。而泽布替尼在该项适应证中也有望于2023年1月获得FDA批准，并依靠在全球3期头对头试验中证实的“同类最优”的治疗潜力，在CLL/SLL市场分一杯羹。此外，近期，在美国NCCN指南2023年第一版中，泽布替尼被列为CLL/SLL的I类优先推荐，是目前国际指南最高级别的推荐。
华西证券预计，在各项适应证如期获批情况下，泽布替尼2023年全球销售额或将超过60亿元。
无论是替雷利珠单抗还是泽布替尼，都是百济神州商业化能力的初步验证。当然这些成绩需要一支强大的商业化团队支撑，财报显示，截至6月30日，百济全球商业化团队扩大至3400人，其中中国商业化团队超过3100人，是国内最大规模的肿瘤销售团队之一。同时百济在海外的商业化除自身在美国、欧洲等地布局的商业化团队外，还在一些特定市场选择了分销伙伴合作，共同推广泽布替尼。
值得注意的是，今年上半年百济全球商业化步伐再下一城，将生产建设扩大至美国，除了已经建成的中国苏州、广州生产基地外，4月底公司宣布在新泽西州建立的商业化阶段的生物制剂生产和临床研发中心正式破土动工。
02
国际化视角：再难造一个百济
现阶段的百济或许令人艳羡不已，但于行业而言很难再造一个百济了。Biotech们无法去复制百济的路径，但也可以去借鉴它的聚焦思维。
百济的管线中有很多产品，但其通过战略性聚焦，目前着重发力肿瘤领域，核心的几款在研产品包括：替雷利珠单抗、泽布替尼和TIGIT单抗。
以泽布替尼和替雷利珠单抗为例，持续的投入成就了广泛的临床布局。上半年泽布替尼在瑞士、韩国、墨西哥等多个国家拿到了13项新药或新适应证上市申请获批，目前泽布替尼已在美国、中国、欧盟、加拿大、澳大利亚等超过50个市场获批。截至今年8月，泽布替尼在全球范围内还有多项适应证的40多项药政申报正在审评中，包括重要的适应证CLL/SLL。
替雷利珠单抗也在中国和全球启动或完成了超过20项的潜在注册可用的临床试验，包括17项3期临床和4项关键性2期临床，截至8月，来自30个国家的超过11000名受试者参与了替雷利珠单抗的临床。这些临床将用于支持替雷利珠单抗的全球申报，上半年百济/诺华在美国提交了替雷利珠单抗的第一个适应证的上市申请，用于不可切除或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的二线治疗，不过该审批由于疫情影响无法完成现场核查而被延迟，目前FDA尚未提供更新的日期。此外，替雷利珠单抗还在欧盟、英国、澳大利亚均递交了上市申请，目前均在审评中。
今年上半年多款国产PD-1在海外上市遇阻，业内生起担忧。但有前FDA审评专家认为，FDA并未对替雷利珠单抗的临床数据提出质疑和补充，这意味着临床数据没问题，下一步主要取决于现场核查的时间。接下来，替雷利珠单抗已取得的临床数据还将用于支持2023年诺华计划在美国递交的替雷利珠单抗用于一线胃癌、一线和局部治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）和一线治疗肝细胞癌（HCC）的药政申报。
值得关注的是，泽布替尼和替雷利珠单抗的临床费用中的大部分花在了国际多中心临床上。众所周知，国内市场天花板可见，现有的市场空间很难培育出“重磅炸弹”品种，因而一款差异化的产品，能否迈向国际化成为关键。百济是最早在中国和海外同步开展注册性临床试验的创新药企，目前百济在全球超过45个国家和地区启动了超过100项临床试验，60 %以上的研究均为国际多中心临床试验；临床试验招募的16000多名受试者约半数是在中国以外入组。
这与大部分药企所处的“在海外建立办公室，以‘自主临床+临床CRO’并重，甚至依赖后者”有着本质的不同。百济不仅拥有规模庞大的国际多中心临床，而且沉淀了一支能独立运营全球临床试验的临床团队以及熟悉各国法规的药政注册团队。据了解，百济全球临床开发和医学事务团队目前已经超过了2500名员工。这一差异实际上是药企国际化中的重要壁垒，因为由企业自己来执行临床可以最大限度上保证临床试验的质量和进度。
百济能建立一支规模如此庞大而且体系完整的全球团队，并非偶然，而得益于其对大局的判断并且敢于率先布局。2016年前后，适逢药政改革新药临床审批速度大幅加快，同时百济的重点工作也开始集中到临床端。在此契机下，百济逐步建立起国内的临床团队，并大规模扩建。
当时行业里的高端临床人才都在跨国药企，临床人才流入创新药企氛围尚未开启，为了吸引更多的人加入百济，公司在业界大力招揽研发人才。百济神州全球研发负责人汪来曾在采访中介绍，那个阶段，他一遍遍地对各种人“讲故事”，讲自己对行业的观点，讲中国创新药的春天，讲创造一番事业的历史性机遇，希望让更多志同道合的人加入百济。
直至2019年初，百济以中国临床团队为班底的亚太区开发团队基本成型，公司转身开始组建美国的临床开发中心。经过用6年的时间，百济逐步打造了一支以中国和美国并重，同时在全球其他地方布局临床运营和药政注册高效运转的高执行力团队。通过这一内部团队来管理全球多区域临床试验，不仅能更快地招募入组患者，而且能将候选产品的临床开发时间和成本大幅降低。
除已实现商业化的自研药物外，百济神州还拥有近40款临床阶段候选物和商业化阶段产品。目前，公司多项处于临床早期自主研发项目正在稳步推进中，包括BCL-2、OX40、HPK1、TIM-3、PI3Kδ和TYK2等。今年下半年，已经处于临床3期的TIGIT项目欧司珀利单抗预计将启动新的关键性临床试验，另一款BCL-2抑制剂BGB-11417的关键性临床试验也将于年内启动。
如果要判断一家企业未来十年的发展，则需要关注临床前的项目。从构建管线的两种方式来看，百济内部已经打造了800余人的临床前研究团队，成为了公司未来十年的动力引擎，这一团队放到全球来看也算得上规模庞大。目前其管线中拥有超过50个的临床前研究项目，近半数药物具备“同类首创”或“同类最优”的治疗潜力。
综上来看，百济现阶段的成绩初步验证了其商业化的规模化能力，也从侧面证实了其强大的研发和在全球开展临床的实力。随着替雷利珠单抗和泽布替尼等重磅品种的潜力逐步得到释放，百济的商业模式的前瞻性正在得到验证，也给行业带来了更多信心和战略借鉴。