6 月 13 日，百济神州宣布，针对泽布替尼（商品名：百悦泽）用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的新适应症上市许可申请（sNDA），FDA 将其处方药申报者付费法案（PDUFA）目标审评日期延长三个月至 2023 年 1 月 20 日。?公告发布当天百济神州的股价下跌近 10%。
泽布替尼 2021 年全球销售额大涨 423%
CLL/SLL 适应症海外拓展中
泽布替尼是一款由百济神州自主研发的 BTK 小分子抑制剂。于 2019 年 11 月首次在美国获批，用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者。
据Insight 数据库?显示，泽布替尼当前已在全球 50 多个国家/地区获批上市。获批适应症包括边缘区淋巴瘤、华式巨球蛋白血症、套细胞淋巴瘤、慢性淋细胞白血病以及小淋巴细胞淋巴瘤 5 项，其中在美国获批了前 3 项。而后 2 项，当前仅在国内获批。
泽布替尼在美国获批上市进度甘特图
来自：Insight 数据库?（http://db.dxy.cn/v5/home/）
泽布替尼在国内获批上市进度甘特图
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今年 2 月百济神州宣布，针对 CLL/SLL 新适应症的上市许可申请（sNDA）已获 FDA 受理，PDUFA 目标日期为 2022 年 10 月 22 日，而在昨日宣布将延迟 3 个月。
本次 FDA 延长该项申请的 PDUFA 目标日期，旨在就百济神州递交的额外临床数据进行充分的审评。百济神州递交的额外临床数据被认定为该项 sNDA 的重要补充。
这些申报数据包括百济神州于 2022 年 4 月 11 日公布的全球性 3 期 ALPINE 临床试验的最终缓解评估结果：独立审查委员会（IRC）确认，在复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者中，BTK 抑制剂泽布替尼展示了优于伊布替尼的总缓解率（ORR）。
ALPINE 是一项随机、全球 3 期临床试验（NCT03734016），旨在评估泽布替尼对比伊布替尼，?用于治疗既往经治的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的效果。
泽布替尼 ALPINE?试验
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该试验共纳入 652 例患者，覆盖欧洲（60%）、美国（17%）、中国（14%）、新西兰和澳大利亚（9%）等多个国家和地区。将患者随机分为两组，分别接受泽布替尼和伊布替尼的治疗。在最终缓解评估中，泽布替尼达到主要终点，在由 IRC 评估的 ORR 方面展现了相比伊布替尼的优效性。泽布替尼对比伊布替尼，ORR 结果分别为 80.4%和 72.9%（双侧 p 值=0.0264）。其中，ORR 的定义为完全缓解（CR）和部分缓解（PR）数据的总和。
此外，试验数据显示，泽布替尼总体耐受性良好，安全性结果与既往研究中的观察一致。预先指定的安全性分析表明，泽布替尼组的房颤或房扑发生率始终较低。在中位随访时间为 24.2 个月时，泽布替尼组和伊布替尼组的房颤或房扑发生率分别为 4.6%（n=15）和 12.0%（n=39）。两个治疗组中各有 324 例患者，其中，泽布替尼组有 13.0%（n=42）患者因不良事件终止治疗，而这一数值在伊布替尼治疗组则为 17.6%（n=57）。
泽布替尼?ALPINE?试验结果
来自：Insight 数据库?临床试验结果模块（http://db.dxy.cn/v5/home/）
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该研究当前正在持续进行中，计划在达到目标事件数时对 PFS 进行正式分析。
此次针对 CLL/SLL 的 sNDA 申报基于 2 项关键性、随机的临床 3 期试验以及 8 项在 B 细胞恶性肿瘤中的支持性试验数据。
其中，泽布替尼用于治疗 CLL/SLL 的 2 项全球 3 期试验分别为：SEQUOIA 临床试验（NCT03336333），对泽布替尼与苯达莫司汀联合利妥昔单抗进行对比，用于治疗初治（TN）患者；ALPINE（NCT03734016）临床试验，对泽布替尼与伊布替尼进行对比，用于治疗复发/难治性（R/R）患者。
此外，SEQUOIA 临床试验中的非随机组入组了伴有 17p 缺失的患者，旨在评估泽布替尼对这一高危人群的单药治疗效果。上述两项研究共入组了来自 17 个国家的患者，包括美国、多个欧洲国家、中国、澳大利亚和新西兰。
ALPINE 试验和 SEQUOIA 试验的期中分析结果分别在 2021 年 6 月的第 26 届欧洲血液学协会（EHA 2021）线上年会和 2021 年 12 月的第 63 届美国血液学会（ASH）年会上报告。
据此前百济神州公布的数据显示，2021 年泽布替尼全球累计销售额约 2.17 亿美元，同比增长 423%。泽布替尼 2021 年三季度在美国市场销售额总计 3370 万美元，而在今年一季度达 6790 万美元，保持持续增长态势。本次申报的 CLL/SLL 适应症如能顺利在美国获批，将对收入增长带来积极的促进作用。而审评时长的延长也意味着能否进一步拓展海外市场，仍待时间验证。
据Insight 数据库?显示，泽布替尼当前还正在探索嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症、狼疮性肾炎、滤泡性淋巴瘤等多项适应症。泽布替尼当前在全球登记有 12 项 III 期临床试验、28 项 II 期临床试验。
泽布替尼全球登记 III 期临床试验
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BTK 抑制剂市场前景广阔，
国内在研产品超 60 款
BTK 是 BCR（B-Cell Receptor，B 细胞表面抗原受体）通路的关键激酶。BCR 信号通路在 B 细胞的增殖分化中发挥着至关重要的作用，该通路的异常可导致恶性 B 细胞淋巴瘤的发生。
BTK 的异常与癌症或自身免疫病关系十分密切。在恶性 B 细胞中，BCR 通路十分活跃，B 细胞处于异常增殖的状态，导致非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴白血病（CLL）等恶性肿瘤的发生与发展；此外，BTK 在髓样细胞信号传导中也发挥着关键作用，中枢神经系统中的小胶质细胞被证明在多发性硬化中高水平表达 BTK。
当前全球已获批上市 5 款 BTK 抑制剂。据各家年报显示，其中 2021 年伊布替尼的全球销售收入高达 96.83 亿美元，阿卡替尼为 12.38 亿美元，泽布替尼则为 2.17 亿美元，而奥布替尼首年上市就实现 2.14 亿元的营收。
根据弗若斯特沙利文分报告，随着患病人数的增加以及新适应症的获批，预计 BTK 抑制剂市场规模将以 5.5%的年复合增长率扩大到 2030 年的 261 亿美元。对应的中国市场，BTK 抑制剂的市场规模预测将达到 26 亿美元，2018 年-2023 年的年复合增长率高达 89.2%。
基于广阔的市场前景，国内已有多家企业进入该赛道。据?Insight 数据库?显示，当前国内在研产品 63 款，其中进入临床后期阶段（III 期临床及以上）的有 13 款，进展最快的为 3 款已获批上市的产品，除第二代 BTK 抑制剂泽布替尼外，另有第一代 BTK 抑制剂伊布替尼以及第三代 BTK 抑制剂奥布替尼。
从已上市的 BTK 抑制剂适应症布局上看，伊布替尼与泽布替尼两者在国内开发进度相当，均已获批了华式巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤以及小淋巴细胞淋巴瘤 4 项适应症。
国内获批上市 3 款?BTK 抑制剂
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值得注意的是，除小分子药物外，另有两款 BTK PROTAC 在研，分别为海思科的 HSK29116 以及百济神州的 BGB-16673。
PROTAC（proteolysis-targeting chimera）即蛋白降解靶向嵌合体。该技术利用细胞内泛素-蛋白酶体系统，使得目标蛋白与 E3 连接酶结合，使目标蛋白泛素化而被蛋白组降解，从而去除特定致癌蛋白。通过诱导蛋白的泛素化降解，PROTAC 可靶向传统的不可成药靶点，有望克服传统小分子抑制剂的耐药性问题。
国内 BTK?PROTAC 在研产品
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HSK29116 是海思科自主研发的靶向 BTK 的口服 PROTAC 小分子抗肿瘤药物，用于治疗复发难治 B 细胞淋巴瘤，是国内首款、全球第二款进入临床研究的 BTK-PROTAC 药物。于去年 4 月在国内首次启动临床。当前国内和澳大利亚的临床剂量爬坡试验正在快速推进中，此外，刚于今年 4 月获 FDA 批准启动临床试验。
海思科 HSK29116 全球研发进度甘特图
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BGB-16673，是百济首个也是唯一一个进入临床开发的 PROTAC 药物。当前正在国内、澳大利亚以及美国开展针对 B 细胞恶性肿瘤、边缘区淋巴瘤滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症的相关临床试验。
BGB-16673?在全球开展临床试验情况
