在众多Biotech公司里面，百济神州是最有可能升级为Big Pharma之一，但路途并非平坦。引一位读者留言：百济也是一家普通的公司，事实上纵观科学发展史，很多影响深远的技术迭代，都来自于当初的普通公司。
谈到研发管线，外部所看到只是水面冰山，如今激烈的竞争环境下，谁家没有点压箱底的项目。借用一则励志寓言，笋生三年，方可一日破尺。
01
强劲的BD能力
2021年1月，诺华以22亿美元引进百济神州的PD-1抗体。其中，百济将获得6.5亿美元预付款并有资格获得至多15.5亿美元的潜在注册和销售里程碑付款，以及产品销售特许使用费。
2021年12月20日，百济神州与诺华达成合作协议，诺华将获得百济神州TIGIT抗体的美国、加拿大、欧洲多国及日本的权益，诺华将支付3亿美元预付款，6亿美元或7亿美元的额外付款，18.95亿美元里程碑金额以及20-25%的销售分成。
百济在国内license-out能力属于顶尖，获得金额总数也在前列。并且保留了一部分海外权益。这也是其眼光独到之处。
2021年12月14日，百济神州引进维立志博的LAG-3抗体LBL-007的海外权益，百济神州支付3000万美元预付款+7.42亿美元里程碑金额，以及两位数比例的销售分成。开启了引进国内项目的征途。
除此之外，还有一系列的合作项目。
倘若百济还能继续以如此丰厚的资金存活，等这两年新起的biotech内部项目逐渐成熟，百济再来规模性引进。其实也是一种不错的方式，毕竟国内不少biotech，并没有百济这般强劲的BD能力和资金。
但没有持续强劲的变现能力，仅靠出卖资产，和投资市场，是当下百济重要的现金来源，这也是百济一直以来的硬伤。
愿不愿意继续成就百济，其实已经不是资本单方面说了算了。上船容易下船难。
短时间内，国内卖药卖不过恒瑞信达，海外销售无法立足，只能先借靠跨国药企引进助力。这一尴尬的境遇，一直根植在百济内部。
02
强科学？
千号员工，从公布pipeline来看，百济的研发效率，似乎有些担忧。
百济神州成立于2011年，赶上了最早开发PD1抗体的那一波，并顺势开发：PDL1，TIM3，OX40，TIGIT。
而后再无内研抗体项目亮相，基本错失了整个双抗时代，以至于只能外部引进双抗项目，没有建立起属于自己的双抗平台，当然引进平台照样可以做事。而百济一众CD3双抗管线，势必与ADC的开发相左。
当然现在百济内部也开始有大量的内研双抗项目，未披露细节。
Internal Research
百济的PD1抗体，去除了Fc功能，虽然我在前面的文章里多次质疑百济“PD1抗体去ADCP“的理论，提出了相关实验的漏洞，同时也给出了其它文献的论证，但我依然觉得百济这一改造是有意义的。
TIGIT，这是百济又可以拿来一提的项目。然而，用完整IgG1，并非百济的先例。国际众多公司早有尝试。
BGB-A1217 (TIGIT mAb)，疗效要强于罗氏的TIGIT抗体，IC50强于罗氏的TIGIT抗体4倍有余。TIGIT这个靶点，通常动物实验很难做出药效。百济做出了不错的药效结果。沉默Fc后，无药效作用，可见Fc功能对于该靶点还是十分重要的。也有公司在尝试增强Fc功能。
OX40这一靶点，GSK将OX40抗体移除管线，BMS旗下OX40抗体疗效惨淡。百济开发非阻断型OX40抗体。
且做了大量的临床前转化医学研究。表现出不错的药效。至于临床结果如何，还需要耐心等待。
In-Licensed Programs
Zanidatamab (ZW25)、ZW49(ADC)，两者均引进于zymeworks。目前，zymeworks有四种抗体研发平台。
ZW25，为HER2双表位双特异性抗体，结合于HER2的ECD2 (trastuzumab 结合域)和ECD4 (pertuzumab 结合域)。ZW49为其基础上构建的ADC。
2019年11月，百济跟安进达成合作，安进27亿美元收购百济神州20.5%股份。双方达成20余款肿瘤药物全球合作，其中包括一众CD3双抗。
2019年，百济与Bioatla达成合作协议，引进其PH选择性CTLA-4抗体，减少CTLA-4抗体引起的On Target毒性。Bioatla的技术平台Conditionally Active Biologics?(CAB)。无非就是建库筛选的体力活，没有太多技术壁垒。
TNFR2抗体，2021年2月18日，百济神州与Boston Immune达成合作，引进TNFR2抗体BITR2101。TNFR2为TNF受体超家族成员，在多类肿瘤中的选择性表达，具有促进肿瘤细胞增殖的功能。而在肿瘤微环境中，其也会表达在抑制性免疫细胞中，例如Treg细胞，同时也是免疫逃逸、肿瘤生长以及免疫抑制剂耐受的潜在驱动力。
03
ADC的隐患
百济内研ADC开展较晚，先前引进ZW49（HER2双表位ADC），目前内部已经开始自研。
在2021年1月27日，Zymeworks 公布了ZW49一些相关临床进展。
在安全性与耐受性上，在所有给药方案中接受 ZW49 的 35 名患者中，没有出现剂量限制性毒性，没有治疗相关的血液学毒性，包括中性粒细胞减少症或血小板减少症，没有治疗相关的肺毒性，包括间质性肺病或肺炎，也没有治疗相关的肺毒性，肝毒性。没有与治疗相关的死亡。
超过90%的治疗相关不良事件的严重程度为轻度或中度（1 级或 2 级），最常见的是角膜炎、疲劳和腹泻，这些在门诊环境中是可逆且可控的。没有因治疗相关的不良事件而停药，最大耐受剂量尚未确定。具有非常优异的安全性，具有进一步剂量爬坡的潜力。
在疗效上，2.5或者 3.0mg/kg ?Q3W，展现了一定的抗肿瘤活性，ORR为33.3%（2/6），DCR为67%（4/6）。
接下来，ZW49会在3.0 mg/kg ?Q3W治疗组进行队列扩展，同时也会在剂量爬坡。
ZW49在3.0 mg/kg ?Q3W治疗组进行队列扩展。可能未必会达到其最好的疗效，以ZW49本身的设计来看，其爬坡能够在4 mg/kg，甚至5 mg/kg左右。在这时候进行队列扩展可能最为合适。
—结语?—
2022年，会是一个新的开始，是新的机会的开始。
只要敢作敢为，脚踏实地，其实谁都还有机会。中国目前仍然是一个缺药的国家，老百姓仍然不富足，好高骛远，必不可取。
做Me too从不丢人，在保证质量的同时，再去追求创新和速度。百济这一点似乎做得很不错。各家公司都面临着很多问题。没有一家完美的公司，毕竟马化腾都坦言腾讯只是一家普通的公司了。