近年来，仿制药企和原研药企围绕创新药的“专利挑战”纠纷开始增多，特别是去年以来，石药集团与罗氏、华东医药与诺和诺德的专利之争更是引发行业广泛关注。
21世纪经济报道记者季媛媛上海报道近年来，围绕创新药专利的争端事件不断发生。近日，国家知识产权局发布的口审公告指出，阿里拉姆制药旗下申请号为“2013800639305”、发明名称为“PCSK9 iRNA组合物及其使用方法”的专利被提起无效宣告请求。公告显示，该无效宣告请求人为李彩辉，为君实生物控股子公司君拓生物的知识产权负责人，案件另一方——阿里拉姆制药（Alnylam Pharmaceuticals）专门从事RNAi疗法的发现、开发和商业化。
据21世纪经济报道记者了解，阿里拉姆拥有生物技术领域最好的“RNA干扰”平台，该公司已经证明了利用当前商业产品将基于RNAi的疗法进行商业化的能力。在2013年，阿里拉姆制药与The Medicines签订许可和合作协议，后者获得Inclisiran的全球独家许可。2015年后，The Medicines承担了该药全部后续开发和商业化的责任。2019年，诺华耗资97亿美金收购The Medicines，顺理成章将其不少创新产品收入囊中，包括这款被心血管领域专家誉为“心血管疫苗”的RNAi疗法Inclisiran。
目前就此次专利案件的进展情况，21世纪经济报道记者采访了诺华制药相关人士，对方表示，目前没有更多信息可以对外透露，一切后续进展以官方信息为主。君实生物也未对此次案件进展给予更多回复。
近年来，仿制药企和原研药企围绕创新药的“专利挑战”纠纷开始增多，特别是去年以来，石药集团与罗氏、华东医药与诺和诺德的专利之争更是引发行业广泛关注。目前，随着原研药核心专利期限临近届满时，仿制药会利用专利法Bolar例外的规定想办法尽快上市，原研药企业可能会以侵犯其他专利的指控阻止其上市，这种利益博弈就会在仿制药上市前后集中暴发。而Bolar例外的规定，通常指在药品专利到期前仿制药企为了提交药品审批部门所需的数据而实施专利的行为不视为侵权行为，其目的是允许仿制药企能够在原研药专利到期之前提前准备上市审批所需要的实验数据，以保障原研药专利到期后仿制药能够尽快上市。
备受关注的明星降脂药
根据《中国心血管健康与疾病报告（2021）》，近年来，中国人群的血脂水平及血脂异常患病率均呈上升趋势，成人血脂异常的总体患病率高达40.4%。血脂异常尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）最重要的独立危险因素，因此降低LDL-C水平，可显著减少ASCVD的发病及死亡危险。
弗若斯特沙利文行研报告显示，中国的高胆固醇血症患病率从2014年的69.8百万人增至2018年的82.6百万人，预期2030年将达到1.1亿人。现阶段我国成年人血脂异常知晓率、治疗率和控制率均处于较低水平，ASCVD高危/极高危人群的降脂治疗率和达标率现状堪忧，降脂治疗仍存在较大的未被满足的临床需求。如此也不难看出，君实生物对诺华Inclisiran发起专利无效请求背后更多的是对于这一市场份额的争夺。
据21世纪经济报道记者检索智慧芽新药情报库数据发现，有174个寡核苷酸类药物建立药物核心专利的联系，一共涉及专利1268个，收敛同族后564个，涉及公司313个，包括IONIS制药公司，诺华等。
目前全球共上市3款PCSK9抑制剂，分别是安进/安斯泰来的Evolocumab、再生元/赛诺菲的Alirocumab和诺华的Inclisiran。不少本土药企也已投入这款新药的研发行列中，包括信达生物、君实生物、恒瑞医药、康方生物等均处在临床阶段。
而从目前各方的反馈来看，Inclisiran被认为是全球首个用于降脂的小分子干扰RNA（siRNA）药物，可迅速被肝脏吸收，减少PCSK9表达，从而抑制低密度脂蛋白（LDL）受体的溶酶体降解，增加其到达细胞膜的数量，降低循环中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。2022年11月18日，Inclisiran申请在国内上市，注册分类为5.1。目前，Inclisiran已在海南博鳌乐城的博鳌超级医院、瑞金海南医院、博鳌一龄生命养护中心，以及粤港澳大湾区的香港大学深圳医院、广州和睦家医院、中山市陈星海医院等多家医疗机构落地应用。
在谈及该药物的疗效时，香港大学深圳医院助理院长、心血管综合内科主任姚启恒教授曾对21世纪经济报道介绍，Inclisiran是全球首创用于降胆固醇的小干扰核酸药物，能够精准靶向肝脏，通过启动生物细胞内的调节机制，持续降低患者血液中的LDL-C水平。患者在初始注射及第三个月的注射治疗后，每年仅需接受两次治疗，即可长久平稳地降低LDL-C达50%以上,Inclisiran有望简化现有血脂管理模式，减少患者心脑血管事件发生。
而根据诺华2022年财报，inclisiran在2022年实现营收1.12亿美元。2021年，Inclisiran销售额仅为1200万美元。诺华在发布财报时透露，Inclisiran预计将于今年下半年在国内获批上市。
至于君实生物，根据公司在投资者关系活动上对外回复的信息显示，目前，君实生物的siRNA药物研发平台已初步搭建完毕，且拥有完善siRNA药物成功的两大基石，即药物递送系统，化学结构改造。
君实生物方面对外表示，今年2月，公司与合作伙伴润佳上海共同研发的靶向ANGPTL3信使RNA的siRNA药物JS401的临床试验申请获得NMPA受理。JS401是潜在国内首个该靶点siRNA药物，拟主要用于高脂血症等治疗。目前全球仅有一款靶向ANGPTL3的单克隆抗体类药物Evkeeza（Evinacumab-dgnb，再生元制药公司产品）获批上市，用于12岁及以上儿童或成人纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者的治疗，全球尚无同类靶点siRNA类药物获批上市，竞争格局良好。
“siRNA药物是公司积极布局的研发领域，现阶段公司仍以肝靶向为主要方向，公司早期适应症也以肝靶向、代谢类为主。后续公司将会在现有平台基础上进一步探索靶向肝脏以外器官或靶点的可能性。”君实生物方面称。
中外药企专利之争
近年来，类似君实与诺华的“专利挑战”案件开始增多，创新药的专利策略已经成为企业愈加重要的课题之一。
去年底，新一代“抗流感神药”玛巴洛沙韦也曾引发了原研药与首仿药企之间的专利争端。2022年10月，国内首款仿制药——石药集团欧意药业玛巴洛沙韦片获批上市。随后不久，罗氏制药在官微发布公开声明表示，石药集团欧意药业的“玛巴洛沙韦片”涉嫌侵犯了罗氏玛巴洛沙韦片专利。
在声明中，罗氏制药明确指出，“欧意公司仿制药获得国家药品监督管理局的批准并不意味着欧意公司可以以生产经营为目的制造、销售或许诺销售其仿制药玛巴洛沙韦片，否则将构成对上述专利的侵权。对于欧意公司申请仿制药上市的行为，专利权人已经提起专利链接诉讼。”
此外，诺和诺德与华东医药的专利诉讼案于2023年2月23日进行口审。华东医药递交的司美格鲁肽专利无效申请于2022年9月5日被国家知识产权局判定司美格鲁肽核心专利CN200680006674.6全部无效。对此，该药原研企业诺和诺德在2022年财报中提到该药中国专利将于2026年到期，但已被中国国家知识产权局判定无效，诺和诺德已就国家知识产权局的这一决定上诉至北京知识产权法院，后续将进入知识产权诉讼阶段。
根据《中华人民共和国专利法》(2008年修正)第六十九条第五款规定，为提供行政审批所需要的信息，制造、使用、进口专利药品或者专利医疗器械的，以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械的，不视为侵犯专利权。
也就是说在原研药专利期内，其他厂商可以就仿制药进行申请上市审批，但是不能生产销售，否则就侵权。实际上，在2021年6月1日施行的新专利法确立中国药品专利链接制度后，专利纠纷也统一由北京知识产权法院集中管辖，用制度平衡企业间利益也已经成为当下的一大趋势。2022年更是诞生了“中国首例药品专利链接诉讼案”。
所谓药品专利链接制度就是为了调整仿制药上市过程中原研药与仿制药生产者之间的利益博弈而建立的一套规则。这一制度能够让法院提前介入药品专利纠纷，避免事后解决纠纷给各方造成更大损失。
对此，有不愿具名的行业专家对21世纪经济报道表示，利用政策制度协调进口厂家和本土厂家之间利益的方法，是一种双赢的方法，即保证了原研药的利益，也保证了国产药物能够快速降低专利药的价格。药品专利的诉讼具有一个特点，低频高标的，药品领域也是目前专利制度优势体现得最好的领域，目前国内的药企也已经非常重视药物的专利问题，在药品开发之前进行充分的不侵权调研。
“制度产生源于在药品的研发行为并不能归为侵权行为，即，当药品在研发的时候因为并不产生侵权，所以进口药厂家无法起诉本土药企，这导致可能的结果，原研药厂家的诉讼结果的不确定性降低了研发新药的投入。”上述行业专家说，还有一种可能是，本土厂家投入了大量的时间和精力去研发药物最后无法生产或者及时上市，导致产生巨额的损失，为了平衡这一个利益问题，国家专利法也在不断完善，力争保证进口厂家利益的同时，能够让本土厂商研发的药物第一时间进入市场，从而达到当药品专利达到保护期限时能够有仿制药进入市场，降低药品的价格。