君实生物董秘陈英格。图片来源：受访者供图
根据国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的《中国新药注册临床试验现状年度报告（2021年）》，2021年登记临床试验的前10位靶点分别为PD-1、PD-L1、VEGFR、HER2等，其中PD-1和PD-L1尤为突出，适应症也主要集中在抗肿瘤领域；从试验分期分析，PD-1和PD-L1靶点Ⅲ期临床试验的比例亦高于其他靶点。
在接受《每日经济新闻》记者专访时，君实生物（SH688180，股价64.44元，市值588.08亿元）董秘陈英格也表示，创新药企业“出海”是一条必然的道路，尤其是近些年来，国内生物医药企业在研发管线上的侧重，逐渐由Fast-Follow（快速追踪新药）向First-in-Class（源头创新）转型，对于第一梯队的创新药企来说，具备国际化的竞争力、致力于解决全球患者的临床需求，“这既是潮流和趋势，也是行业发展的必然”。
不过截至目前，国产创新药出海之路走得并不顺畅，在万春医药的普那布林、和黄医药的索凡替尼等相继折戟FDA后，业内也开始思考国产创新药“出海”之路到底该怎么走。
“出海”正当时，国产创新药应该怎么做？
7月6日晚，君实生物公告称，美国食品药品监督管理局（FDA）受理了公司重新提交的特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请（BLA），目标审评日期定为2022年12月23日。
君实生物最初向FDA提交特瑞普利单抗的上市申请还要追溯到去年3月，作为国内首家向FDA提交上市申请的国产PD-1单抗药企，君实生物在彼时就被业内寄予厚望；今年5月，FDA表示待完成的现场核查由于新冠疫情相关的旅行限制而受阻，首次上市申请因此暂被搁置；随后不久，君实生物再向FDA重新提交了特瑞普利单抗的上市申请。
陈英格透露，FDA快速地对本次申报进行了受理，整个流程非常顺畅。她认为，如果下半年能够顺利完成工厂核查，君实生物将有“非常大的机会”于今年内实现特瑞普利单抗鼻咽癌适应症在美国的获批上市。如若批准，君实生物的北美合作伙伴Coherus BioSciences计划于2023年第一季度在美国推出特瑞普利单抗，特瑞普利单抗也将成为美国首个且唯一用于鼻咽癌治疗的肿瘤免疫药物。
不过截至目前，国产创新药出海之路走得并不顺畅，在万春医药的普那布林、信达生物的PD-1单抗、和黄医药的索凡替尼等相继折戟FDA后，业内也开始思考国产创新药“出海”之路到底该怎么走。
在陈英格看来，对于要在美国上市的海外药物，非常重要的一点是其注册临床研究方案要获得FDA认可，企业应当提前与监管机构进行预沟通，并在临床试验推进的过程中持续交流，这样才能在达到临床终点并向FDA申报时更为顺畅。
其次，FDA作为美国的药物监管机构，它一定优先考虑药物是否能够满足美国患者和美国临床实践的需求，“所以从申请方的角度来说，你要去提供各种各样的证据去论证这一点。以PD-1/PD-L1为例，其在美国市场已经是商业化较为成熟的产品了，而国产PD-1作为一名后来者，要在美国上市，就需要在适应症的选择上做出好的判断；以及开展的国际多中心临床研究，也需要能反映患者人种多样性，从而去论证美国患者是否能够从中获益。”陈英格表示。
此外，在设计临床试验时，还要对照当前标准疗法的临床数据。过去，由于大部分晚期肿瘤的一线治疗标准是化疗，临床研究只需将化疗作为对照组，结果优于化疗就很可能获批。“但现在，欧美国家以及国内的一些一线疗法都已经转变成PD-1/PD-L1（抑制剂）加化疗，监管部门就会提高门槛，需要提供优于目前标准疗法的方案，才有机会申报一线适应症。”
她还提到，FDA在药物审评上的这几点要求，君实生物的特瑞普利单抗有其优势所在：针对未被满足的临床需求，特瑞普利单抗此次申请的鼻咽癌适应症，在美国尚无肿瘤免疫疗法获批用于该领域治疗。陈英格表示，FDA也曾几次在公开文件中表示他们非常欢迎企业去申报这类（临床需求未被满足）的适应症，在审评过程中也会允许一定的监管灵活度。
谈PD-1商业化得失：仍有机会实现突破
作为首个国产PD-1抗体药物的研发厂商，君实生物2021年的业绩表现并不理想。年报显示，PD-1特瑞普利单抗去年营业收入共计4.12亿元，同比下降58.96%，较2020年的10.03亿元减少了近6亿元，这也是特瑞普利单抗自2018年底获批以来年销售额最低的一年。横向对比看，在国产PD-1“四小龙”中，君实生物特瑞普利单抗的销售收入也处于垫底位置。
君实生物方面将特瑞普利单抗收入下滑归因于三方面因素的影响：一是特瑞普利单抗进入医保后降价超过60%；二是公司商业化团队负责人及内部营销人员进行了几轮调整；三是国内市场PD-1产品商业化竞争日趋激烈。
站在研发的角度，尽管君实生物在PD-1上起步最快，但时至今日，百济神州（SH688235，股价106.70元，市值1438.67亿元）、恒瑞医药（SH600276，股价38.02元，市值2425.30亿元）、信达生物（HK01801，股价36.90港元，市值541.49亿港元）分别以9项、8项、6项PD-1药物的获批适应症实现赶超。
陈英格坦言，研发进度上落后所带来的压力已经在年报业绩中有所体现，2021年特瑞普利单抗在商业化上确实做得不好，整体销售收入承压，也因此经常被资本市场所诟病。“我觉得适应症是非常重要的一方面，从最开始通过有条件获批上市，到进入医保的三个适应症，其实都还是相对较小的适应症。”
换言之，这也是君实生物采取的“小适应症到大适应症”战略带来的业绩阵痛。不过，陈英格表示，从今年开始，特瑞普利单抗将会进入到适应症上的“爆发期”；业绩层面，特瑞普利销售情况的改善已在财报中有所体现，2022年第一季度，特瑞普利单抗销售收入环比2021年四季度提升211.69%，同比2021年一季度提升34.05%，国内市场的销售活动逐步走出低谷。
5月17日，君实生物发布公告称特瑞普利单抗新增适应症上市申请获得批准，可联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗。据了解，此次特瑞普利单抗获批的食管鳞癌是食管癌的主要组织学亚型之一，中国每年新发病例超过30万。而食管癌也是消化道领域最常见的恶性肿瘤之一。“此外，预计今年年内一线的非小细胞肺癌也能够获批，这两个都是比较大的适应症。”陈英格透露。
除了广泛布局多瘤种的一线治疗外，君实生物还在肺癌、肝癌、胃癌及食管癌等适应症上前瞻性地布局围手术期的辅助/新辅助治疗，推进肿瘤免疫治疗在肿瘤患者病程早期的应用，预计在今年下半年就会有III期数据的陆续读出。
另外，在陈英格看来，目前无论是君实生物的特瑞普利单抗，还是其他的PD-1产品，仍处于逐步积累的早期阶段，在此时评判商业化的成功与否为时尚早。
“商业化需要由临床研究的推进和获批来提供‘弹药’，这些实实在在的、临床上的推进，对于商业化将会有直接的促进作用。如果我们布局的适应症进展顺利，未来将有机会实现突破，在商业化上有进一步的扩展。”陈英格表示。
图片来源：每经记者许立波摄
从Biotech到Biopharma，君实生物走到哪了？
科创板开市三年，“硬科技”底色持续彰显，该板块上市公司高度集中于高新技术产业和战略性新兴产业，以生物医药行业为代表，一批重视研发与创新能力的企业备受关注。
据《每日经济新闻》记者梳理，截至发稿前，在科创板上市的生物医药企业共92家，占比已达到约21%，二级市场上总市值规模也达到接近12000亿元。从IPO的角度看，2021年共有89家生物医药企业在A股、港股及美股完成IPO，其中在科创板上市的有34家，38%的生物医药企业选择在科创板上市。陈英格认为，医药企业倾向选择科创板上市，其背后原因或与科创板对医药企业上市标准放宽、国内生物医药投资热度高涨等原因有关。
据统计，目前科创板中带U（即尚未实现盈利）的生物医药企业共有13家，其中多数为Biotech公司，如泽璟制药（SH688266，股价34.04元，市值81.07亿元）、君实生物、前沿生物（SH688221，股价16.46元，市值59.22亿元）、迪哲医药（SH688192，股价26.42元，市值106.79亿元）等，这些Biotech公司大都怀揣着从Biotech成长为Biopharma的理想。
“君实生物从一开始就坚定地要成为Biopharma，要做全产业链。”陈英格表示。在公司成立之初，由于几位创始人都有生物药研发背景，还包括CMC（化学成分生产和控制）方面的专家，很快就在中国和美国搭建了大分子药物的自主研发平台；在之后的几年中，君实生物逐步建立起苏州吴江、上海临港两个生产基地，拥有了单克隆抗体生产能力；随着药物研发的推进，君实生物也组建了自己的临床开发团队；特瑞普利单抗上市后，商业化团队也在摸索中成长；在美国上市申报的过程，不断补齐海外的临床团队，为国际化做好准备。“可以说，我们现在已经基本上具备了全产业链所需的各个环节的功能。”
不过，从Biotech到Biopharma的路依然任重而道远。当被问及，在达到什么样的标准后，君实生物才算真正成长为Biopharma。陈英格的回答是：当企业不再依靠外部融资，其商业化产品足够丰富，有足够的自我“造血”能力时，就可以说一定程度上达到了Biopharma的标准。
今年3月初，君实生物发布《2022年度向特定对象发行A股股票预案》，拟募资不超过39.8亿元，用于创新药研发项目、上海君实生物科技总部及研发基地项目。与预案相比，6月20日发布的定增募集说明书申报稿中，募资金额略有调整，由不超过39.8亿元改为不超过39.69亿元。
其中，君实生物拟使用募集资金36.71亿元用于创新药物的临床研究及临床前研究，重点管线包括JS001（PD-1特瑞普利单抗）后续境内外临床研发、JS004（抗BTLA单抗）境内外III期临床研发、JS009（抗CD112R单抗）境内外临床研发等临床研发项目等。陈英格表示，募资方案经过多维度的审慎考虑，“基于在临床前和临床上取得的初步数据，此次研发方面的募资项目都是我们认为在未来3~5年的市场竞争中能够给企业带来竞争优势，也能够为企业提升内在价值的新药品种或新适应症研究”。
基于外部日趋激烈的竞争环境，如果能更早获得几个核心产品的新适应症，在管线上后续的源创靶点、新药品种研发上抢先机，对于企业在国内和海外市场获得先发优势是很重要的。“在这个行业中，先机是非常重要的。它能够带来的往往是几倍以上的市场空间，甚至是成或者败的区别。所以面对这样的机会，我们不想错过。”
今年以来，资本市场整体疲弱，君实生物这笔涉及资金将近40亿元的定增计划被许多投资者认为是“逆势”启动。但在陈英格看来，“逆势”不一定是一个贬义词，相反对于Biotech公司而言，顺势扩张反而往往会导致泡沫堆积、增加风险。“但如果别人都在因为一些迫不得已的原因而收缩，我们的手上这时候如果能再多一些‘子弹’，让公司在竞争中获得优势并且拉开差距，对于企业的中长期发展会有非常大的助力。”