当地时间2022年3月3日，国际生物学顶尖杂志《细胞》(Cell)的姊妹刊、国际顶尖肿瘤学杂志《Cancer Cell》(影响因子：31.743)全文发表了我国自主研发的PD-1免疫治疗药物特瑞普利单抗联合化疗一线治疗晚期或转移性食管鳞癌的大型前瞻性III期临床研究(JUPITER-06研究)结果，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授和王峰教授为文章共同通讯作者。
JUPITER-06研究由徐瑞华教授、王峰教授牵头，在中山大学肿瘤防治中心、中国医学科学院肿瘤医院、河南科技大学第一附属医院、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院等全国72家单位联合开展。研究结果显示，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合TP化疗(紫杉醇+顺铂)可显著改善晚期食管鳞癌患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，其中中位OS大幅延长55%至17个月，刷新了晚期食管鳞癌一线治疗的生存期纪录。这是中国学者携中国原研药物对国际免疫治疗领域的重大贡献，有望彻底改变晚期食管鳞癌的治疗格局，树立新的一线治疗标准。
徐瑞华教授表示：“JUPITER-06研究聚焦中国高发的食管鳞癌人群，并且应用了国产原研的免疫治疗制剂，有利于解决我国患者的治疗需求缺口，符合国家重大战略需求。中国的研究团队和本土创新企业以独特的视野和科学的思维，严谨细致的方案设计与执行，让国际专家为之瞩目。我们期待，特瑞普利单抗联合TP化疗将成为晚期食管鳞癌一线治疗的新标准，为中国乃至全球的食管鳞癌患者带来更好的治疗选择。”
《Cancer Cell》同时刊登了来自日本国立癌症研究中心中央医院Ken Kato博士作为通讯作者的随刊社评，文章中提到，“JUPITER-06研究显示，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗为既往未接受过治疗的晚期食管鳞癌(ESCC)患者带来了优越的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，这为免疫检查点抑制剂是晚期食管鳞癌一线治疗的关键药物提供了确凿证据。”
食管癌是消化道领域最常见的恶性肿瘤之一。据统计，2020年中国的食管癌新发病例数高达32万，死亡病例数也达到30万，均超过全球半数以上，发病率和死亡率分别位居所有恶性肿瘤中第五和第四位。食管鳞癌和腺癌是食管癌的两种主要组织学亚型，与欧美患者多为食管腺癌不同，亚洲患者以食管鳞癌(ESCC)为主要亚型，约占总体病例数的90%以上。
尽管手术是非转移性ESCC根治性治疗的最佳选择，但术后复发时常发生。此外，由于食管癌早期症状不明显，大部分患者初诊时已是晚期。对于晚期或转移性ESCC患者，当前一线标准治疗多采用含铂双药化疗方案，但临床获益有限，中位OS仅为1年左右，5年OS率不足20%，迫切需要新的药物和治疗方案来延长患者的生存期。
以PD-1抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗的出现，为晚期食管癌患者的生存带来巨大转机。国际上的晚期食管癌免疫治疗探索起步较早，但由于东西方患者的发病原因和病理特点不同，针对我国食管癌主要亚型ESCC的临床证据依旧缺乏。
特瑞普利单抗是我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，由本土创新药企君实生物独立研发，用于多种恶性肿瘤治疗。2017年，徐瑞华教授团队开展了多项特瑞普利单抗单药或联合化疗方案治疗不同恶性肿瘤的早期探索性研究，并在ESCC治疗领域取得积极结果，为后续开展大型III期研究提供了坚实的理论基础。研究团队结合大量临床实践经验和基础科学研究，在JUPITER-06研究的最终方案设计中创新性地选取TP化疗与特瑞普利单抗进行联用，而非欧美常用的“氟尿嘧啶+铂类”方案，充分考虑了亚洲ESCC患者的特点差异和既往治疗的倾向性，以期为国人定制更加贴合本土临床实践的“中国方案”。
此次在《Cancer Cell》上发表的JUPITER-06研究(NCT03829969)是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗联合TP化疗(紫杉醇+顺铂)与安慰剂联合TP化疗用于晚期或转移性ESCC一线治疗的疗效和安全性。研究结果曾多次获得国际学术界的认可，以口头汇报形式荣登欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO 2021)和癌症免疫治疗学会年会(SITC 2021)。
自2019年1月28日至2020年11月30日，JUPITER-06研究共纳入514例未经治疗的晚期或转移性ESCC患者，随机分配至特瑞普利单抗联合TP化疗组(n=257)或安慰剂联合TP化疗组(n=257)，分别接受特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗方案治疗最多6个周期，随后接受特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗。研究的复合主要终点为由盲态独立评审委员会(BICR)根据RECIST v1.1进行评估的PFS和OS结果，次要终点为研究者评估的PFS、客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)等。
研究结果显示，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗显著延长了患者的PFS(5.7个月 vs 5.5个月)，疾病进展或死亡风险降低42%(HR=0.58，P<0.0001)，一年内未发生疾病进展的患者比例明显提高(27.8% vs 6.1%)，患者的中位OS延长了半年(17.0个月 vs 11.0个月)，死亡风险降低42%(HR=0.58，P=0.0004)，说明新疗法为更多晚期ESCC患者争取到了更好的生存获益。同时，特瑞普利单抗组患者的ORR与DCR也得到显著提升，高达69.3%和89.1%，提示更多患者在接受治疗后瘤体缩小，症状得到缓解，将为其后续治疗增添信心。在安全性方面，在化疗基础上加入特瑞普利单抗进行治疗，未发现新的安全性信号。
王峰教授在介绍JUPITER-06研究结果时表示：“JUPITER-06研究顺利达成双终点阳性结果，令人振奋。尤其被认为是肿瘤临床获益‘金标准’的OS数据表现，特瑞普利单抗联合TP化疗方案相较单纯化疗优势明显，患者的中位OS延长6个月，达到17个月，创下晚期食管鳞癌一线免疫治疗的OS新纪录。此外，我们从特瑞普利单抗组观察到了明显的‘拖尾效应’，说明获益患者能够持续地从免疫治疗中获得稳定、长期的效果，这让食管癌‘慢病化’成为可能。”
基于JUPITER-06研究结果，国家药品监督管理局(NMPA)于2021年7月受理了特瑞普利单抗联合含铂化疗一线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌的新适应症上市申请，美国食品药品监督管理局(FDA)也授予特瑞普利单抗治疗食管癌“孤儿药资格”认定，有助于加快推进该药物在美国的临床试验及上市注册进度。
特瑞普利单抗研发企业君实生物联席CEO李聪先生表示：“中国是全球食管癌发病率和死亡率最高的国家之一，且高发亚型区别于西方患者。君实生物持续关注本土高发，且对免疫治疗有较好响应、临床急需治疗的瘤种。我们首先通过JUPITER-06研究将新兴免疫治疗引入晚期食管鳞癌的一线治疗，后续针对线序前移的围手术期辅助/新辅助免疫治疗正在积极探索中，我们也期待让更多患者更早地从创新疗法中获益。”
参考文献：
1. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf
2. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/6-Oesophagus-fact-sheet.pdf
3. Abnet， C.C.， Arnold， M.， and Wei， W.Q.(2018)。 Epidemiology of Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Gastroenterology 154， 360-373。
4. Wang et al.， Toripalimab plus chemotherapy in treatment-naive， advanced esophageal squamous cell carcinoma (JUPITER-06)： A multi-center phase 3 trial， Cancer Cell. 2022。
关于特瑞普利单抗注射液(拓益)
特瑞普利单抗注射液(拓益)作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，并荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”。本品获批的第一个适应症为用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有3项适应症纳入《2021年药品目录》。2021年2月，特瑞普利单抗获得国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗。2021年4月，特瑞普利单抗获得NMPA批准，用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。2021年11月，特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗的新适应症获得NMPA批准。此外，特瑞普利单抗还获得了《中国临床肿瘤学会(CSCO)黑色素瘤诊疗指南》、《CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》、《CSCO鼻咽癌诊疗指南》、《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》及《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》推荐。
2021年3月，特瑞普利单抗用于晚期黏膜黑色素瘤的一线治疗被NMPA纳入突破性治疗药物程序。2021年7月，特瑞普利单抗联合含铂化疗一线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌的新适应症上市申请获得NMPA受理。2021年12月，特瑞普利单抗联合标准一线化疗用于未经治疗、驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌的新适应症上市申请获得NMPA受理。在国际化布局方面，特瑞普利单抗在美国食品药品监督管理局(FDA)的首个上市申请(BLA)已获受理并被授予优先审评，特瑞普利单抗也是首个向FDA提交BLA的国产抗PD-1单抗。目前，特瑞普利单抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤、食管癌领域获得FDA授予2项突破性疗法认定、1项快速通道认定、1项优先审评认定和4项孤儿药资格认定。
特瑞普利单抗自2016年初开始临床研发，至今已在全球开展了覆盖超过15个适应症的30多项临床研究，积极探索本品在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、肾癌等适应症的疗效和安全性，与国内外领先创新药企的联合疗法合作也在进行当中，期待让更多中国以及其它国家的患者获得国际先进水平的肿瘤免疫治疗。
关于君实生物
君实生物(688180.SH，1877.HK)成立于2012年12月，是一家以创新为驱动，致力于创新疗法的发现、开发和商业化的生物制药公司。公司具有由超过45项在研产品组成的丰富的研发管线，覆盖五大治疗领域，包括恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、慢性代谢类疾病、神经系统类疾病以及感染性疾病。
凭借蛋白质工程核心平台技术，君实生物身处国际大分子药物研发前沿，获得了首个国产抗PD-1单克隆抗体NMPA上市批准、国产抗PCSK9单克隆抗体NMPA临床申请批准、全球首个治疗肿瘤抗BTLA阻断抗体在中国NMPA和美国FDA的临床申请批准，在中美两地进行I期临床研究。2020年，君实生物还与国内科研机构携手抗疫，共同开发的JS016已作为国内首个抗新冠病毒单克隆中和抗体进入临床试验，目前已在全球超过15个国家和地区获得紧急使用授权，用本土创新为中国和世界疾病预防控制贡献力量。目前君实生物在全球拥有两千五百多名员工，分布在美国旧金山和马里兰，中国上海、苏州、北京和广州。