华北制药:加强技术创新做大做强生物医药产业

　　华北制药在河北省最早涉足生物制药领域，四十年的技术积累形成了从自主研发、中试产业化到临床报批、上市生产的全链条。特别是近年来，华北制药坚定走生物药发展方向，取得了骄人业绩。回眸历史，华北制药走过了“栉风沐雨”的砥砺征程。 技术积累：加速起跑 1986年，华北制药肩负国家医药产业发展的使命者角色，实施“预研一代”中长期生物技术研究，在国内率先组建了细胞工程和生物工程研究室。金坦公司总经理张卫婷回忆道：“华药生物药研发起步早，当时多个项目如火如荼地开展，为了快速推进在研课题，非常注重对外合作，学习并引进了细胞培养、蛋白分离纯化、基因工程药物质量评价等先进技术，同时培养了一大批生物技术人才。” 华北制药在解决了实验室样品制备等诸多难题后，面对的却是大规模产业化生产的难题，因为小试工艺和放大生产工艺的衔接并非简单线性。华北制药为使实验室技术顺利过渡到产业化，改造了两个生物技术产品中试车间和中试系统，用于基因工程菌及基因工程细胞的中试放大。不到十年的时间，依托生物技术产品中试车间，开始结出累累硕果，先后获得乙型肝炎疫苗生产批文、重组人粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子生产批文、重组人红细胞生成素生产批文，成功仿制了三个在中国不涉及专利问题的细胞生长因子和一个具有国家Ⅰ类新药证书的重组疫苗，眼界颇远。 2010年1月6日，华北制药获科技部批准建设“抗体药物研制国家重点实验室”，包括从抗体药物前期筛选到分子成药的全链条功能，主要研究方向为抗体生产上游技术创新、装备创新与工艺过程开发、抗体药物质量控制体系等，同时完成了仪器设备购置、研制、升级改造和配套设施，能够满足同时开展十多种生物药研究，在三大表达系统领域（哺乳动物细胞、重组酵母、大肠杆菌）均具有领先技术和产品，在生物药研发和产业化上逐渐积累。 跨越式创新：从仿制药到创新药 成绩虽然斐然，可重组人红细胞生成素等生物药属于仿制药，没有自主的知识产权，而且规模也不大，产品一上市，便面临着众多仿制药竞争者。当时，管理层敏锐地意识到了这一问题，并表示力图打造属于自己的Ⅰ类新药，抗狂犬病毒单克隆抗体在众多项目中脱颖而出。 “最初拿到的少量用于评价药效的样品是在实验室里用病毒表达系统制备出来的，产量较低，而且这种方法不适于放大生产，所以我们拥有的仅仅是一段基因序列信息。”华药中央研究院生物技术药物研究所负责人魏敬双说。后来，团队查阅了大量关于抗体药物研究的论文和专利文献，凭借过硬的科研实力，构建了高效表达细胞株的构建、商业化的培养和纯化工艺、质量分析评价技术、稳定的生产工艺，尤其是先后开发出了N端去封闭后氨基酸序列测定、肽图谱测定法、外源性DNA残留量测定法等一系列质量研究方法。 生物药的制剂化是关键中的难点，必须保证产品的稳定性。魏敬双带领课题组根据抗狂犬病毒单克隆抗体的特性，设计出15种由各种缓冲液组成的制剂处方，从纯度、活性等稳定性指标对这15种处方进行筛选，确定了课题的制剂基础。临床试验的伦理审查、临床培训、入组给药、数据收集等轻车熟驾，2013年完成Ⅰ期临床试验、2018年完成Ⅱ期临床试验、2020年完成Ⅲ期临床试验，均取得了预期效果。重组全人源抗狂犬病毒单克隆抗体的研制成功和上市，填补了我国狂犬病毒单抗的空白，弥补了狂犬病被动免疫制剂供应不足的现状，为世卫组织提出的2030年消除人类因狂犬病致死的目标贡献中国智慧和力量。 科创工厂：孵化裂变新模式 生产是生物技术药物从研发到上市的坚实桥梁。上世纪九十年代末，我国现代生物技术药品的生产装备与技术都比较落后，“下游技术”的落后影响了“上游技术”成果的及时转化。1997年，华北制药率先投资3亿元打造了当时国内规模最大、技术水平最高的生物技术药物产业化基地金坦公司。金坦公司党委书记、董事长马东杰介绍：“建设生物制药产业化基地，是为了把所拥有的研发成果转化为产品价值和市场价值，也承担着华药由传统化学药向生物技术药战略转型的发展重任。” 完成从无到有的跨越是金坦公司的使命，筹建者们回忆：“金坦公司配备了国际生物制药领域先进的生产设备，我们为了能够与国外安装调试的工程师进行对话，每人都随身装着德、英、法等外文词典，边干边学。经过不懈努力，公司率先摸索出了高效的质量管控模式。”现在，金坦公司承担多项国家和省、市级科技攻关项目，其中国家科技重大专项七项，被确定为国家高技术研究发展计划成果产业化基地。 从实验室自主研发到商业化生产的孵化模式裂变出了金坦公司，这种从研发到工厂的创新模式有利于推动药物快速上市，重组全人源抗狂犬病毒单克隆抗体临床样品制备及工艺验证批、生产都是在金坦公司完成，这种模式搭建起了从研发到市场的快速通道，是华北制药生物药发展的高效模式。 华北制药生物技术药物板块已形成上市一批、发展一批、储备一批的良好格局，其技术能力和发展规模居河北首位、国内前列，现在在研的创新药长效促红细胞生成素正在进行相关质量研究，十余个生物药处在不同的研发阶段，形成梯次化的产品集群，华北制药将以更灵活高效的研发机制、极强的创新能力在生物药领域快速发展。