来源 :医麦客2024-06-04
近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，恒瑞医药申报的注射用SHR-A1811拟纳入突破性治疗品种，拟用于既往接受过一种或一种以上治疗方案的HER2阳性不可切除或转移性胆道癌患者。公开资料显示，此前SHR-A1811已五次纳入突破性治疗品种。
胆道癌（BTCs）是一种由胆道上皮细胞癌变所造成、罕见的、高侵袭性、高异质性、预后较差的消化系统恶性肿瘤，包括肝内胆管癌（iCCA）、肝外胆管癌（eCCA）、胆囊癌（GBC）和壶腹癌（AVC）。BTCs发病占消化系统恶性肿瘤的3%，估算全球每年新发BTCs患者约为251,800例，中国每年新发BTCs患者约为90,428例。
SHR-A1811（trastuzumab rezetecan）是恒瑞医药自主研发的、以HER2为靶点的抗体偶联药物（ADC），由重组人源化抗 HER2 IgG1 单克隆抗体、可酶切的含马来酰亚胺四肽（GGFG）的连接子以及 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂 9106-IM-2偶联而成。SHR-A1811可通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡。
SHR-A1811是一款对标ADC“药王”DS-8201，并在其基础上做出了改进的第三代ADC。与DS-8201相似，SHR-A1811同样是以曲妥珠单抗为基础，使用的也是可裂解的GGFG四肽连接子，主要的改进体现在毒素上。虽然也是喜树碱类TOPI抑制剂，但SHR-A1811在payload与连接子临近处引入了一个手性环丙基，得到毒素SHR9265，其形成的空间位阻增强了二者间的稳定性，防止毒素提前脱落造成毒性。这一改造还使酶切后的payload穿膜性和旁观者效应增强、半衰期降低、清除效率提高。
实验证明SHR9265对TOPI的抑制程度与Dxd相当或稍弱，但由于穿膜性提高，对各种细胞系的生长抑制IC50反而强了2-3倍。SHR-A1811的第二处改进体现在DAR值上，DS-8201的DAR值为8，而SHR-A1811的DAR值降低到5.5。上述的改进体现了SHR-A1811希望在DS-8201疗效的基础上能进一步增加安全性、优效减毒的原则。