来源 :PharmaBlock药石科技2026-05-08
前言
近日，药石科技在有机化学权威期刊《Organic Letters》上发表的《Synthesis of C2-Iodoindoles via an Aromatic Finkelstein-Type Halide Exchange under Mild Conditions》研究成果，凭借原创性的方法学突破、优异的底物普适性与突出的工业化放大潜力，被德国Thieme出版社旗下全球合成化学领域评述期刊Synfacts遴选为Synfacts Highlight重点成果，由辉瑞资深科学家专题点评推介，标志着该项研究在学术创新与产业价值上均获得国际同行的高度认可。
文献解读
吲哚骨架是药物化学、农用化学品及天然产物合成中最核心的结构单元，而卤代吲哚更是通过碳-碳交叉偶联反应构建复杂活性分子的关键砌块。其中，C2-碘代吲哚因兼具高偶联活性与优异储存稳定性，成为抗肿瘤、靶向蛋白修复等新药研发的核心中间体。但长期以来，C2位碘代吲哚的高效合成始终存在难以突破的技术瓶颈。其中吲哚母核直接卤化仅能得到C3位取代或双卤代产物，无法实现C2位选择性碘代；通过羟吲哚经Vilsmeier反应可便捷制备的C2-氯吲哚，因C-Cl键惰性极强，难以应用于常规钯催化偶联反应；传统C2位卤化需依赖低温强碱性条件（-78℃、BuLi/LDA）或过渡金属催化，不仅条件苛刻、官能团兼容性差，且C2-溴吲哚稳定性不足，无法满足工业化生产与长期储存需求。在此背景下，开发一种温和、无金属、高选择性、可放大的C2-碘代吲哚合成方法，成为药物合成领域的迫切需求。
针对上述行业共性难题，药石科技研发团队首次开发了无过渡金属参与、温和酸性条件下的芳香型芬克尔斯坦卤素交换反应，成功实现由廉价易得的C2-氯吲哚向C2-碘代吲哚的一步高效转化。团队以4-硝基-2-氯吲哚为模型底物，通过系统的条件筛选与优化，确定了碘化钾（KI）为碘源、三氟乙酸（TFA）为酸性介质、二氯甲烷（DCM）为反应溶剂的最优体系，反应可在0℃至室温条件下平稳进行，多数底物1小时内即可完成转化。与传统的芳香卤交换反应通常需在极性非质子溶剂中进行不同，该体系在卤代溶剂中表现出更高的反应活性。同时，温度精准调控可有效抑制底物水解生成羟吲哚的副反应，通过验证，强酸的参与是启动反应的核心要素，而甲酸、乙酸等弱酸无法触发转化。
基于同位素标记实验与机理研究，团队明确了该反应通过吲哚鎓离子中间体进行。在强酸作用下，C2-氯吲哚的C3位发生质子化生成亲电性吲哚鎓离子，与碘离子顺利实现亲核取代完成氯-碘交换。同时氯化钾在卤代溶剂中的低溶解度可推动反应平衡向产物方向移动，进一步提升转化效率。
在底物普适性方面，该方法展现出优秀的官能团兼容性，硝基、氰基、酯基、卤素、三氟甲基等多种取代基均可耐受，苯环不同位点取代、多取代底物以及氮杂吲哚底物均能以良好至优异的收率得到目标C2-碘代吲哚产物。对于N-未保护底物，通过条件微调可实现高效转化；对于酯基、卤素等敏感基团底物，N-磺酰基保护可进一步提升反应选择性，且保护基可在碱性条件下便捷脱除，为复杂药物分子的合成提供了极大便利。
该项研究的成功被成功应用于了实际生产当中，实现了从实验室方法到放大生产的无缝衔接。团队将该反应成功应用于临床在研药物雷扎托泊特（Rezatapopt）关键中间体的合成，实现百克级规模放大，反应以三氟乙酸作为溶剂，在0到室温条件下，15分钟内完成反应。粗品经过简单后处理后可直接进行下一步反应，最终以高收率得到目标中间体。相较于传统路线中低温锂化、低收率、难纯化的缺陷，新方法条件温和、操作简便、三废可控，解决了该药物中间体规模化生产的技术难题。
总结
作为全球合成化学领域具有高度公信力的评述期刊，Synfacts每年仅从全球数万篇学术论文中筛选极少数兼具学术突破性、技术实用性、产业转化价值的成果进行Highlight报道，本次点评专家辉瑞公司Paul Richardson博士明确指出，该方法以KI/TFA为最优组合、偏好卤代溶剂、温度控制关键、可百克级放大，是解决C2-碘代吲哚合成痛点的高效实用方案，充分肯定了其在药物工艺开发中的重要价值。
此次药石科技研究成果同时登上《Organic Letters》并获Synfacts Highlight推介，不仅是企业在原创合成方法学领域的又一突破，更以实际成果印证了药石科技在药物分子砌块绿色合成、工业化工艺开发方面的国际竞争力。未来，药石科技将持续聚焦新药研发中的关键技术瓶颈，以原创化学为核心驱动力，开发更多绿色、高效、可规模化的合成技术，为全球创新药研发提供更可靠、更前沿的技术支撑。
南京药石科技股份有限公司（股票代码：300725，公司简称：药石科技）是全球医药研发和制造领域创新化学产品和服务供应商。公司始终致力于通过研发和生产过程中的化学和低碳技术的创新，帮助合作伙伴提高新药发现及开发效率，确保产品质量的稳定，持续降低研发和生产成本，并积极推动行业的绿色、可持续发展。
自2008年投入运营以来，药石科技已成功与全球几乎所有排名前二十的制药公司及数千家中小型生物技术公司达成合作。药石科技的业务源自其新颖、独特且具有前瞻性的分子砌块，这些分子砌块对药物发现的推进起到关键作用；随着运用这些分子砌块的候选化合物进入临床开发和商业化阶段，药石科技成功开发了数千种分子砌块产品的放大工艺，并实现规模化生产，从而帮助客户迅速推进药物开发项目。凭借在分子砌块领域的深厚积累、客户的高度信赖，以及上游原料供应和化学经验等独特优势，药石科技不断拓展业务领域，为药物发现提供化学研发服务，为临床前、临床开发和商业化项目提供高效、高品质的中间体、原料药和药物制剂的工艺开发和生产服务。同时，公司整合多年来在连续流化学、微填充床技术、催化技术、智能制造等前沿技术上的能力积累，积极探索生物医药领域绿色、安全和智能化的先进制造及服务模式，促进行业创新发展。