基因测序仪，是整个基因生命科学产业及商业模式的基石。从1977年第一代DNA测序技术（Sanger法）至今，其技术路径目前正从第二代向第三代演进，但目前占据主流的仍是以Illumina为主导的第二代——“边合成边测序”（SBS）四步法，代表机型平台为Solexa与Hiseq。
图2：测序技术的发展历程。来源：《一代、二代、三代测序技术原理与比较》
自2006年发明二代测序法后，Illumina始成为全球基因测序产业最大红利所有者，最高点时曾垄断全球90%市场份额，股价亦因此14年间翻升16倍，包括华大基因、贝瑞基因(SZ:000710)在内的中国产业龙头均相继成为其金牌打工仔。
2010年，对华大基因而言是重要的拐点之年，这一年，是它成为全球最大基因测序服务提供商的年份。但事实的残酷在于，如是地位的取得，恰是建立在向Illumina采购128台高通量测序仪的基础上——在成为第一大测序服务商同时，也成为了Illumina最大客户，业务占比后者40%。
图3：Illumina Hiseq2500型号测序仪。来源：网络
使用Illumina测序仪，还意味着后续产业链条亦须绑定在这架战车上——Illumina不仅一次性获取超过20%的主机硬件利润，更将在每份测序试剂上坐拥65%以上利润。
更为毒辣的是，凭借行业垄断地位，Illumina对测序试剂施行逐年涨价策略——基本上每年价格要上涨7%。
哪里有压迫哪里就会有反抗。借助国开行的贷款购入128台Illumina测序仪后的第3年，即2013年，华大基因母公司华大控股再度勒紧裤腰带，以1.17亿美元对价，收购了一家具有基因测序仪研发能力的美国上市公司CG（Complete Genomic），进而启动了自主可控之路。
值得一提的是，之所以能将CG公司收于囊中，很大程度上也是拜Illumina所赐。若不是Illumina通过专利战将CG公司逼迫至破产悬崖，CG公司想必也难在行业朝阳将起未起之时做出壮士断腕决心。
基于CG公司的基因测序仪知识产权包以及来自Illumina的技术启蒙，华大控股于2016年4月成立了一家专注于基因测序仪设备及试剂的研发生产公司——华大智造。
图4：华大智造工商注册信息。来源：华大基因招股书
迄今4年时间，华大智造已经成为了中国基因测序产业的独角兽公司。就在本月，其完成了B轮10亿美元融资，叩响科创板大门的声音已经濒近。
这4年里，华大智造对于华大基因的最大贡献在于协助后者完成了基因测序仪及试剂的全面国产替代。截至2019年，华大基因95%的测序仪来自华大智造。
图5：华大智造生产的基因测序仪型号。来源：华大基因年报
要知道，在来自华大智造等竞争对手倒逼之下，Illumina的测序仪几轮降价后，2016年每台报价仍高达500万元以上；而华大智造测序仪价格仅是其1/5，每台零售价只有104万元。
测序仪及试剂成本的大幅下降，使得Illumina走下神坛，另一个直接结果就是基因测序成本从1000美元/基因组直接跌落至400美元/基因组左右。
没有无缘无故的战争，2020年这场剑指华大基因、华大智造的专利战，正是Illumina为维系其全球基因测序产业霸权而点燃的烽火。
02
最坏可能：全球化中断及利润归零
Illumina专利战手法之老辣，令人咋舌。从时间点上看，这绝对是一起预谋已久的事件：
◆2020年，一场新冠疫情，注定将使华大基因营收与利润创下历史天量；
◇协助华大基因完成全面国产替代的华大智造，也几乎在刚刚过去的2019年创下成立以来最佳业绩，同时正面临10亿美元融资后的IPO节点；
◆两者彼此提携之下，华大基因全面加速国际化的战略已经昭然若揭。
这样的基本事实，太过符合一场完美专利战的底层逻辑：桃子成熟了才摘，摘桃子同时还要摘取最大竞争对手的未来。
审读这场必将影响全球基因测序产业格局的专利战潜在影响，至少要从两个维度出发：Illumina的权利基础与华大基因的抗辩能力。
【1】Illumina的权利基础。
根据华大基因8月18日公告，Illumina在港发起侵权之诉的权利基础是一件专利号为HK1253509的基因测序标准专利（注：香港的标准专利相当于大陆的发明专利，是指由指定的专利局授权后的专利在香港登记注册）。
图6：Illumina第HK1253509号发明专利要求树。来源：Patsnap
这件专利的中文名为“用于多核甘酸定序的修饰的核苷酸”，全球范围内的同族专利申请高达157件（包括已经无效专利），暂无法查询该中国香港专利的权利要求及权利说明。
但根据其在中国大陆及在美国的同族专利显示，这件专利的权利要求在15项至25项之间。这项测序发明涉及3大具体原理步骤，用专业术语则具体表达为：
（1）一种核苷酸或核苷分子（具有通过可裂解的接头与可检测的标记连接的碱基）；
（2）一种标记核酸分子的方法；
（3）一种用于测定靶单链多核苷酸的序列的方法。
众所周知，核苷酸是构成DNA和RNA的基本单位；而基因是遗传的基本单元，是产生一条多肽链或功能RNA所必需的DNA片段。
基于这样的生物学常识，可以判断，这件“用于多核甘酸定序的修饰的核苷酸”专利的权利要求，覆盖的正是基于核苷酸测定及标记技术的基因翻译、定序原理及流程方法，同时涉及相关试剂的配套生产。
这就意味着，这件专利技术，正是Illumina第二代“SBS”基因测序技术的底层源代码。
这件专利最为鬼魅之处在于，它很可能是涉及到二代测序技术标准的一项发明，却不属于基因测序的“标准必要专利”（SEP）。两者区别在于，如果是标准必要专利，则被诉侵权人可以基于FRAND原则（公平合理无歧视）缴纳一定比例的许可费即可正当使用；而如果仅是一件涉及技术标准的普通发明专利，一旦涉及侵权，面临的赔偿责任则是灾难性的——可以全额索赔。
而根据Illumina向香港高等法院提出的诉请可知，该项专利几乎涉及华大基因即华大智造全部测序仪产品，并据此求后两者就其侵权行为作出经济赔偿及交出就其侵权行为而获得的所有利润。
图7：Illumina的部分诉讼请求。来源：华大基因公告
这意味着，对于华大基因和华大智能而言，一旦其测序产品被判定落入HK1253509号发明专利的权利要求，这场专利战最坏的可能在于前者将付出以10亿级别的代价，而后者的过往数年利润将归零；更棘手的是，如果是这样，也就几乎宣告华大基因的全球化路径将因此被迫中断——直至签署不平等的和解协议。
【2】华大基因的抗辩能力。
从华大基因及华大智能视角研判这场专利战，基于目前不多的公开信息判断，存在抗辩基础，但不容过度乐观。
截至目前，华大智造拥有的与基因测序技术及试剂相关的授权发明专利不少于32件，其早期核心专利来自于CG公司，包括“一种核酸片段化方法和序列组合”“一种核酸的转座酶打断一站式处理方法及试剂”“一种核酸单链环状文库的构建方法和试剂”等，基本覆盖欧美及中国等主要市场。
图8：华大智造测序仪及试剂产品相关核心授权专利（部分）。来源：Patsnap
这些专利技术是构筑华大基因方面测序仪及试剂产品的底层护城河，也是用以抗辩侵权的主要权利基础。
此外，Illumina涉案专利在部分国家已处于失效状态，使得该专利不排除以行政手段被无效的可能。
但从专利战历史上看，华大基因似乎并不太擅长。迄今与Illumina及另一同业竞争者雅士能基因的相关专利诉讼中，几乎均落下风。
其中与Illumina在美国的一起同质专利纠纷中，今年6月，美国加州北区法院一审向华大基因下达初步禁令：禁止华大基因、其子公司以及华大智造在美国分销和推广其基因测序平台。
另外在雅士能基因2015 年发起的一场专利战中，华大基因最终与原告取得了和解，但代价在于需要向雅士能基因连续4年支付相当于年度利润总额1%的和解费用。
这两起专利战（初步）结果都昭示着，在测序仪及试剂产品上，华大基因或有漏洞可被他人所偱，也或者是华大基因在应对专利战上法律策略及经验存乎问题。
无论如何，于华大基因而言，这场专利战可以称得上是它的宿命之战，虽不期而至却无可避免——跨过去将具有全面开启国际化、与Illumina分食全球产业红利的底气与基础；摔一跤则将是交出最后一笔学费后知耻而再勇，在三代测序仪技术上尽早突破。
决战黎明破晓前，华大基因没有退路。