全球基因和细胞疗法(GCT)正在飞速发展。据华创证券，2016—2020年，全球基因与细胞治疗市场规模年均复合增长率达到了153.3%，预计到2025年市场规模有望达到305.39亿美元。
为什么基因和细胞疗法会拥有如此高的热度？有哪些支持性因素？如何看待未来的发展方向？12日，在同写意主办的第四届前沿技术大会上，曾担任国家药品监督管理局药品审评中心细胞和基因治疗药物临床专业审评专家、现博济医药首席科学家万志红接受了中新经纬采访。
未来发展方向广阔，注意同质化问题
据数据平台医药魔方统计，细胞疗法和基因疗法近年来呈快速增长趋势。细胞疗法自2017年开始兴起，近10年共138款申报临床，2022年IND(新药临床研究审批，下称IND)数量同比增长55%；基因疗法近10年共21款申请临床，其中2022年就占了62%(13款)。
其中，根据《柳叶刀–血液病学》2022年年末发布的文章，中国CAR-T细胞治疗的试验性新药申请数量不断增加，已有32个公司的73个CAR-T细胞产品提交新药申请，36个产品获批用于人体临床试验。
为什么CAR-T最“热”？未来有哪些发展方向？
万志红表示，目前产业内研发热度最高的产品仍然是CAR-T，因为CAR-T疗法能够直接识别并高效地杀灭肿瘤细胞，对于血液肿瘤而言，它发挥作用很快，甚至可以实现癌细胞的完全清除。
从未来CAR-T发展来看，万志红总结称，第一，早期CAR-T的研发主要集中在血液肿瘤，现在CAR-T也在向其他适应症进行扩展。一方面是实体肿瘤。产业界有几家企业希望通过基因修饰的方式，克服传统CAR-T无法解决实体瘤抑制性免疫微环境的技术问题，“基于CAR-T细胞治疗实体瘤的不足，后面应运而生的就是TCR-T、TIL和CAR-NK等，但是还需要临床试验来验证其安全性和有效性”万志红说道。
另一方面是自身免疫性疾病。目前已有部分企业拿到了CAR-T用于自身免疫性疾病的IND许可。
第二，CAR-T在从自体型向通用型发展，通用型被称为“货架型”产品，可以克服自体CAR-T生产成本高和制备流程复杂的问题。尽管经过基因编辑，但通用型CAR-T无法完全做到不被免疫系统排斥，有需要多次输注的可能性，其次也可能出现移植物抗宿主反应(GVHD)。
第三，联合治疗，比如CAR-T可以联合溶瘤病毒等，溶瘤病毒可以直接裂解肿瘤细胞，让实体瘤内部的肿瘤抗原充分暴露，同时改善抑制性肿瘤微环境，让CAR-T细胞能有效地杀伤肿瘤细胞。
CDE加速完善相关监管规则
对于基因和细胞疗法近年来的热度，万志红总结称，在细胞基因治疗产品上，中国有很多很创新的产品已经不比美国落后，比如说传奇生物在美国上市的BCMACAR-T，疗效和商业化进程都很可观。
公开资料显示，2017年，美国食品药品监督管理局(下称FDA)首次批准诺华CAR-T细胞疗法上市，2017年也因此被称为“CAR-T细胞免疫疗法元年”。
而从中国国家药品监督管理局(下称NMPA)及国家药品监督管理局药品审评中心(下称CDE)释放的信号来看，其关键时间节点也是2017年。
万志红表示，近年来，国家对细胞和基因治疗领域的创新是鼓励和支持的，产业界也能够非常切实地感受到监管对于研发、早期沟通交流、IND申报、临床试验开展等各方面的支持。“从2017年开始，不管是国家监管政策，还是审评技术指导原则，都在逐步建立和完善，激发了产业投入基因和细胞治疗的研发热情。”万志红说道。
万志红具体分析称，2017年，CDE对外发布了关于《细胞制品研究与评价技术指导原则》，其中明确，细胞制品未来将按药品评审程序进行注册和监管。2019年，NMPA启动中国药品监管科学行动计划，首批立项就包括了细胞和基因治疗产品。CDE在该计划的支持下，跟科研机构和临床研发企业三方共同制定了一系列有关细胞和基因治疗产品的技术指导原则，包括免疫细胞、干细胞、溶瘤病毒、肿瘤治疗性疫苗，还有细胞和基因治疗产品的风险管理措施和长期随访计划等，给新药研发企业参考指导。
企业不应高估IIT的作用
值得注意的是，中国的基因和细胞治疗产品由国家卫生健康委员会(下称卫健委)和NMPA双轨制监管。
卫健委负责监管由研究者发起的临床试验(下称IIT)和批准后的临床应用环节；药监局主要负责GCT产品的IND申报，注册临床试验的开展，产品安全有效性审查、和新药上市许可申请。
从实际情况来看，万志红提到，很多企业会陷入一个误区，认为要申报IND，必须先做IIT，但实际上这并非必要条件。“申报IND首先要有合理的立题依据，完善的非临床试验、药学资料、临床试验方案，以及风险控制措施，企业可以参考CDE发布的相关技术指导原则。”
万志红表示，从现状来看，IND对于IIT临床试验的接受程度在逐渐收紧，首先企业应该按照《干细胞临床研究管理办法(试行)》和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》的技术要求在卫健委进行备案，其次需要满足：产品的生产工艺和质量一致性，临床试验合规性和资料的完整性。但产业界部分企业会通过医院伦理委员会审查后开展IIT。
“当然，企业也不是说不能开展IIT临床试验。但建议提早规划非临床试验和药学研究，如果你先去做了IIT临床试验，后期再按照IND的要求去完善非临床和药学的话，可能会浪费很多时间。”万志红说道。
万志红特别提示，对于免疫细胞和基因治疗产品，CDE特别关注安全性问题，根据产品特点，受试者需要接受不同时间的长期随访。此外，在临床试验开展期间，企业一定要注意入组间隔，需要从低剂量、中剂量再到高剂量循序渐进。
“中美双报”需要衡量风险与成本
出海已经成为了创新药避不开的重要话题。公开资料显示，博济医药子公司美国汉佛莱曾帮助多个中国企业完成CAR-T项目的FDAIND申报。
对于想要出海的药企，万志红提出三点建议，第一，从申报策略上，既可以考虑通过工艺转移将生产和临床都转移到美国，也可以考虑将一部分生产放到其他海外地区，甚至也可以将生产和临床都放在中国。这三种策略的成本和风险略有不同，成本依次递减，风险依次增加，企业可根据自己的实际情况进行权衡。
第二，从技术上说，对于一些比较关键的辅料，比如人血清白蛋白，FDA倾向于企业使用有BLA批准下的原辅料，所以对于企业早期规划来说，就相对重要。
第三，从申报要件来说，虽然IIT的数据在中美申报中都不算监管临床的一部分，但是在一些快速通道申报上还是有一定辅助作用。比如RMAT是FDA出台的一个专用于细胞治疗产品的快速通道，本身需要一些疗效数据才能申请，IIT的数据可以给这些通道的申请提供相当的支持证据，对于企业尽早获得RMAT快速通道有帮助。