近日，迪安诊断与台州恩泽医院心胸外科团队合作，通过高通量测序（NGS）平台，发现了三例非小细胞肺癌（NSCLC）表皮生长因子受体（EGFR）新型罕见突变。相关研究成果于2023年9月19日发表于国际肿瘤学前沿期刊《Frontiers In Oncology》(五年影响因子：5.1312）。
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三例罕见EGFR突变均通过迪安诊断肺癌10基因NGS测序发现，表明NGS测序技术是指导非小细胞肺癌临床治疗决策的重要工具。此外，全球针对EGFR突变的真实发生率尚不清楚，与传统的EGFR突变检测方式相比，常规使用NGS有助于了解真实世界肺癌患者中EGFR突变的发生率，扩展EGFR突变频谱。
研究内容
病例1
患者，男，56岁，于2020年12月21日因阵发性胸痛、左侧胸腔积液、双侧肺结节就诊。高分辨率计算机断层扫描(HRCT)显示肺部多个结节(直径1.0cm)，左肺下叶占位性病变(1.8cm×2.2cm)(图1A)。对患者行“CT引导下左肺下叶占位穿刺活检术”，取组织标本进行病理检测。
图1 病例1患者临床治疗时间线
此外，为寻求更精准的个性化诊疗方案，采用迪安诊断肺癌10基因检测产品对组织样本进行分子检测。结果显示，该患者携带一个未报道过的新型罕见EGFR基因突变（p.E746_S752delinsI），其变异等位基因频率(VAF)占组织样本的29.62%，数据分析结果采用IGV软件进行人工审核（图2）。
综合上述检测结果，患者临床诊断为肺腺癌(LADC)，分期为IVa期(T4N1M1b)。
图2 病例1患者基因突变的NGS测序结果
患者于2020年11月18日开始使用靶向药埃克替尼(125mg/天)，治疗耐受性良好，未观察到III级或IV级不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)。
治疗1.5个月后，CT图像显示肺周围大部分结节大小缩小(直径1.0cm缩小至0.7cm)，左肺下叶结节由1.8cm×2.2cm迅速缩小至1.3cm×1.1cm，肺内许多结节甚至消失(图1A-1B)。
继续随访19个月。截至最后一次随访，癌胚抗原（CEA）水平从138.6ng/ml显著下降至13.82ng/ml(图1C-1D)，患者未发现疾病进展的迹象。上述结果表明，靶向药埃克替尼对p.E746_S752delinsI突变的治疗效果显著。
病例2
患者，女，53岁，体检时CT结果显示左上肺磨玻璃结节，就诊并完成相关检查并排除手术禁忌症后，于2020年5月12日行左上肺胸腔镜肺癌根治性切除术。术中发现左上肺约2.0cm×1.5cm肿块，右肺多发小结节。
NGS测序发现患者携带一种新型罕见EGFR p.T751_I759delinsG突变，VAF为4.68%(图3)。结合病理结果，该患者综合诊断为浸润性IA期腺癌(T1N0M0)。
随后，患者接受了左上肺叶切除术和全身淋巴结清扫术并于7天后出院。随访24个月后，患者无复发迹象。
图3 病例2患者基因突变的NGS测序结果
病例3
患者，男，72岁，因CT图像异常就诊并接受进一步检查。增强CT扫描结果显示肺左叶肿块和肺内弥漫性多发微结节。排除手术禁忌症后，患者于2020年6月23日行单孔胸腔镜肺癌根治术。术中发现左下肺2.0cm×3.0cm肿块及纵隔淋巴结肿大。患者行左下叶切除及全身淋巴结清扫术。
NGS检测发现一种新型罕见EGFR p.L747_S752delinsAA突变，VAF为19.6%(图4)。综合病理结果，患者诊断为浸润性腺癌，分期为IA期(T1N0M0)。随访18月后，在对侧肺部出现新发肺结节。由于患者自身原因，没有再行进一步的治疗及跟踪随访。
图4 病例3患者基因突变的NGS测序结果
研究小结
表皮生长因子受体(EGFR)突变约占肺腺癌的40%-55%，其典型突变类型为Exon21 L858R和Exon19 del，目前已有批准的靶向药物用于EGFR典型突变患者的治疗。然而，对于EGFR罕见突变，由于其突变类型多样、作用机制各异、对EGFR靶向药物表现出明显的异质性，目前仍没有系统的治疗及用药策略指导，患者生存率不容乐观。
在本研究中，新发现了三例罕见EGFR Exon19突变，并描述了其临床治疗过程。其中一例晚期肺腺癌患者携带EGFR p.E746_S752delinsI突变，使用靶向药埃克替尼后肿瘤病灶明细缩小，无疾病进展的现象。提示携带Exon19 E746_S752delinsIle突变的肺腺癌患者可通过使用靶向药埃克替尼获益。另外两例早期NSCLC患者，一例携带p.T751_I759delinsG突变，在接受胸腔镜肺癌根治术后恢复良好；而另一例携带p.L747_S752delinsAA的患者在术后复发，这意味着携带不同类型Exon19罕见突变的患者预后并不相同。
迪安诊断推出的迪朗安TM肺癌用药基因检测产品，利用探针捕获与高通量测序技术，至多可检测86个肺癌相关变异基因，适用于初诊、耐药，或需要改变目前临床治疗方案的非小细胞肺癌患者，预测临床靶向、免疫、化疗药物疗效，助力临床个性化精准治疗。
