来源 :新浪财经2023-03-31
手性现象在自然界广泛存在，例如左右手互为镜像却不能完全重合，这种现象就被定义为手性。其实微观世界也存在“手性”，组成我们生命体基本单位的氨基酸就具有手性，除了极少数生物体内存在右旋氨基酸外，其余都是左旋氨基酸。另一个著名的例子是DNA双螺旋结构，永远都是右手螺旋。至于生命体为什么对“手性”特征青睐有加，至今仍是科学界的未解之谜。
对医药人来说，“手性”是个熟稔于心的常识性概念，因为大多数药物的活性成分都是手性分子，而两个互为镜像的手性分子构成一对对映异构体。互为对映异构体的两个手性分子在原子组成上完全一致，许多宏观物理性质如熔点、沸点、溶解性等，甚至包括微观化学反应性能在内也完全相同，但值得注意的是，两个异构体具有明显不同的生物活性，对人体的药物作用也截然不同。
人类对手性分子最深刻而惨痛的认知，来自于上世纪50年代的“反应停事件”。沙利度胺是典型的手性药物，其右旋异构体具有镇静作用，而左旋异构体却是引发致畸性的罪魁祸首。也就是说，药物中有大约50%是“杂质”，就是这些杂质最终酿成了世界性的治疗悲剧。
近年来，小分子药物的复杂性日益提高，临床上使用的1800种小分子药物中，手性药物占比高达62%，并保持高速增长。2015-2017年FDA批准的79款化学新药中，手性药物占55种。
如何实现对手性分子的合成控制，有效合成高纯度手性专一性的药物分子，是摆在科学家面前的一道难题。为了得到具有特定手性的分子，在药物的生产过程中，传统工艺先通过普通方法合成左右手性混合的初级产品，然后进行手性拆分，但这种方法浪费严重，一般仅有50%的产率。与之相较，直接通过不对称合成特定手性分子的方法更为高效可行。主流的不对称合成方法包括应用手性助剂诱导、手性催化剂和生物催化等技术手段。随着催化技术的快速发展，目前生物催化在内的不对称合成已成为制备手性化合物的最有前景的方法之一，被推崇为既可靠又绿色环保的技术方法，使得“经典有机化学技术”焕发新的生机。
为有效合成复杂的手性药物分子，凯莱英医药集团（股票代码：002821.SZ/6821.HK，以下简称“凯莱英”）经过长期的技术攻关，逐步形成一个功能强大、技术完备的不对称合成研发平台，该平台为新药开发路线选择和快速工艺优化提供了高效能的现代化工具，可以为客户提供不对称催化反应、酶催化合成、手性拆分及外消旋物质分离等综合技术解决方案，为众多临床和商业化项目解决手性合成难题，满足客户从毫克到吨的不同级别的定制化合成需求。
针对前景无限的不对称催化和酶催化合成技术，凯莱英专门投资建设了不对称非均相催化剂筛选库，催化剂金属前体筛选库，手性配体筛选库，手性酸/碱筛选库，酶筛选库以及催化剂的清除剂筛选库等，完善的筛选库为手性合成技术研发和突破提供了强力支持。
凯莱英还建立了完善的高通量筛选平台，该平台包括全球顶级的实验设备、分析设备和先进的流程体系管理，覆盖实验设计、快速实验、快速检测和数据分析等全流程服务，并聘用了国内外最顶级的专家学者和优秀人才。科研人员以高通量筛选手段和独自设计的大型酶与催化剂库为工具，导入了理性设计和DoE理念相结合的全新实验方法，加之全信息流程管理的工作流程，能通过快速检测和参数空间数据集合的解析，迅速攻克传统体系的反应瓶颈。
迄今为止，凯莱英依靠强大的不对称合成平台，为许多临床和商业化项目都成功解决了手性合成难题。例如，某客户因为无法有效手性加氢的问题造成项目延误长达3个月，严重影响临床试验进度，当项目移交给凯莱英后，研发团队仅用3周就迅速解决了关键的催化剂难题，直接进入3000L投产，完美地扫除了临床研发的巨大障碍，让客户项目得以顺利开展，这背后依托的就是凯莱英在手性合成领域的雄厚技术实力与丰富的实践经验。
随着技术不断推进，生物催化以其温和的反应条件，高效的催化性能，专一的选择性等优势广泛应用到了手性化合物合成中。凯莱英经过十几年的不断开发积累，凭借非凡的技术，凝聚不懈的努力，成就强劲的技术推动力。目前凯莱英已建立的自主IP酶库同时涵盖了水解酶，酮还原酶、转氨酶、单加氧酶、烯还原酶等20多类工程酶，实现了手性酸/酯，手性醇、手性胺，手性亚砜等多种具有重要应用的手性化合物的制备，并顺利实现了百公斤至吨位级生产。值得关注地是凯莱英在该领域建立了酶筛选、酶进化、发酵生产、底物合成、生物转化生物一体化平台，极大程度上帮助客户缩短了新药开发的周期并降低了工艺开发成本。最近凯莱英通过自主转氨酶进化技术实现了急性偏头痛Rimegepant药物中间体不对称胺化构筑手性胺（Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 7, 1971–1977）。与原有工艺相比，酶法工艺大幅提高了收率，避免了贵金属催化剂的使用，省略保护基团，API生产成本下降30%，同时降低了生产成本和三废排放，反应在常温常压下进行，更加安全环保。该技术的成功开发也意味着凯莱英在酶进化领域已经步入国际前列。无独有偶，日前在某抗肿瘤创新药物开发中，凯莱英采用酶法从前体硫醚出发，经催化氧化一步得到手性亚砜，突破了原有工艺的50%理论拆分收率，使其收率达到80%以上，同时避免了大量拆分溶剂的使用；目前已经完成了多批次的8000L规模的生产。通过这一革命性的技术突破，顺利保障该药物后期商业化阶段的生产。随着酶催化技术平台的夯实与创新，凯莱英在巩固行业领先位置同时也将关注技术升级，推动技术应用，为更多的手性化合物合成寻求新型解决方案。
未来，凯莱英将继续秉持“绿色化学创未来”的发展理念，在不对称合成领域深耕化学催化和酶催化等绿色制药技术，与其他前沿工艺开发技术交汇相容，致力于为客户攻克技术难关，降低研发成本、减少环境污染，助力客户项目早日从临床成功推向商业化应用。