结晶工艺在化工、冶金、生物医药等领域有广泛应用，尤其在医药行业占据举足轻重的地位。结晶相比于其它分离技术，具有纯度高、选择性高、能耗低、成本低等诸多显著优势。
据统计，60%以上功能粒子产品具有多晶型及不同的构效关系，特定的形态学指标，包括晶型及晶习、粒度分布、尺度效应等直接影响粒子的功能特征指标（如稳定性、硬度、导电性、药效、生物活性等）。现代工业结晶技术趋向于高端晶体工程技术发展，从决定晶体性能的分子及超分子层次上，研究两者之间的关系，按照功能需求进行分子或超分子的结构设计及定制，从而推动新型晶体材料及其结晶技术和智能化设备的开发应用。
表1.结晶技术优势
在制药工业中，85%以上药物生产含有结晶操作，90%以上的固体药物都以晶体形态存在。在原料药的生产过程中，结晶过程使原料药具有特定的晶型、纯度、粒度和工艺稳定性等，因此成为药物开发过程中的重要一环，关乎生产效率、后续制剂开发、以及药物的安全性和生物利用度等关键参数。
目前工业生产中常用的结晶方法有溶析结晶、冷却结晶、蒸发结晶、反应结晶、熔融结晶和升华结晶等类型。遵循安全、环保的原则，结晶也正朝着绿色、无污染、耦合集成化的方向发展，更好地满足药物工业生产的新需求。
表2.新型药物结晶技术及特点
凯莱英医药集团（股票代码：002821.SZ/6821.HK，以下简称“凯莱英”）持续深耕结晶工艺领域。作为研发和生产重要衔接桥梁，化工工程部结晶工程团队充分依托雄厚的结晶研究基础，与工程科学团队协作，将丰富的研发与生产转化经验与不断升级的在线分析技术(PAT)结晶研究平台相结合。通过对整个结晶过程的监控，实时原位在线追踪颗粒形态、粒度以及过饱和度的变化速度，洞悉结晶成核机理和生长机理，实现结晶机理，关键核心参数等研发数据与对应的工程控制之间的有效整合。确保晶体制备满足质量要求、工艺性能、可重复性和一致性等目标，从而指导研发和生产。
图1.凯莱英PAT（Easymax+PVM+IR+ParticleTrack）结晶工艺研究平台
凯莱英化工工程部结晶工程团队自成立以来快速成长，目前已经培养招聘40余人，主要由结晶专项研究领域人员组成，研究生及以上人员占比超过90%。40%以上人员具备3年以上研发经验，其中核心骨干人员人均研发经验超过8年。
结晶工程团队每年覆盖完成600以上项目/步骤的研发和工艺优化，包括中间体及API产品等涉及固液分离的步骤。研究涉及杂质纯化，动力学手性拆分，晶型调控，粒度控制，流动性改善等产品质量相关的内容，同时还会涉及生产过程中贴壁，过滤困难和干燥困难等影响生产效率的工艺评估与优化。一些项目工艺成功实现了大型商业化生产转化，对物料溶剂的节省，生产效率的提升和三废排放减少提供了有力的支撑。结晶团队和在线结晶平台的建设，有效加快了结晶工艺的开发速度，为国内外客户提供了高质量结晶工艺开发和优化服务，确保产品工艺质量和一致性，助推创新药上市。
在某项目上，凯莱英研发部门通过将结晶与前步反应统筹研究，重新开发出反应耦合结晶技术。在制备出高纯度产品的同时，大幅压缩了操作步骤和溶剂使用量，达到事半功倍的成效。
图2.凯莱英应用反应冷却耦合结晶技术案例
按照传统工艺，该项目路线需在特定的溶剂体系中反应、浓缩，并以第二种溶剂置换替代，再以第三种溶剂溶析结晶，终产品含量约为97.3%，多个关键杂质高于0.5%。为简化工艺过程、降低杂质，凯莱英从主成分及杂质特性差别入手，研究后选定反应耦合结晶为最佳方案，一步实现反应及结晶纯化分离，产品纯度提高到99.2%；三个关键杂质含量分别降低至0.07%、0和0.20%；步骤也由3步缩减为1步，溶剂使用量减少57%。新工艺在降低杂质含量、提升纯度的同时，也简化了工艺步骤、有效降低生产成本。
在另一个项目中，凯莱英技术团队通过球形结晶工艺开发与优化，改造产品的粉体性能，解决了产品流动性，推进项目的临床研究进展。目标产品呈片状且主粒度仅有6μm，休止角＞48°，堆密度0.32g/ml，流动性很差。结晶工程人员通过分子模拟软件计算不同溶剂与产品分子之间的相互作用，指导溶剂体系高通量筛选方案的设计和优化，快速筛选获得球聚的最佳溶剂种类及比例。经过结晶热力学和球聚动力学的研究，先后优化釜内流场、混合效果并通过设计精巧的晶种策略，完成了晶体形态及粒度优化的统一。最终开发出形态均一、工艺重复性稳定的球形晶体制备工艺，将休止角降低至28°，堆密度提高到0.55g/ml，显著改善了产品流动性，满足客户的后续制剂研发需求。
图3.凯莱英开发球聚结晶工艺改善产品流动性案例
凯莱英化工工程部不仅重视在研发能力的持续提升，同时也对大型生产项目进行持续的优化和改进。某大型API生产项目（约3.5吨），最后两个步骤涉及反应结晶：存在晶体破碎严重，粒度分布不均导致的流动性问题，干燥过滤困难，以及批间波动大等问题。结晶工程团队从结晶热力学数据，过饱和度释放速度，反应结晶动力学的参数关联性辨识等方面对工艺进行优化；工程科学团队从搅拌，介观混合和后处理设备的工程改造优化等方面展开研究，结晶和工程团队的紧密合作，确定了结晶工艺控制的核心参数及操作范围，以及工程提升的最佳操作，最终产品粒度得到改善，从而实现过滤干燥效率的显著提升，并减少了晶体破碎，在生产上成功转化应用，工艺稳定性良好。
通过结晶工艺与工艺工程的优化研究，最后两步的综合收率分别提高了1.5%和2%，过滤干燥时间分别降低了10%和8%。大型生产项目的持续性优化，实现了最小的工艺改动，生产效益的最大化。大型生产项目的持续优化，对综合成本下降与产能的释放是显著且持续的，可以实现凯莱英与顾客的双赢。
多年来，凯莱英前瞻性地深耕晶型研究与结晶工艺开发，不断探索新的药物合成结晶技术及晶体结构测定技术，实现对药物晶体形态的精准控制，持续提升药品质量和有效性，为客户创造更大价值，为人类健康事业保驾护航。